健脾祛濕膏干預(yù)痰濕體質(zhì)代謝綜合征的效果及其對(duì)血漿脂蛋白磷脂酶A2的影響

莊曉鳴， 龍艷， 畢小麗

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬?gòu)V州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院治未病中心，廣東廣州 510800；2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬?gòu)V州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東廣州 510800）

代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）是以肥胖、糖脂代謝紊亂、高血壓等多個(gè)代謝性疾病共同出現(xiàn)為特點(diǎn)的一組代謝紊亂癥候群[1]，是多種慢性疾病如2 型糖尿病、高血壓病、心腦血管疾病、多囊卵巢綜合癥、睡眠呼吸暫停綜合征、非酒精性脂肪性肝病、癌癥等的發(fā)病基礎(chǔ)[2]。近年來(lái)，全球范圍內(nèi)MS的發(fā)病率不僅逐年增長(zhǎng)，而且其發(fā)病呈現(xiàn)逐漸年輕化趨勢(shì)[3-4]，因此探索MS的防治途徑具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。MS 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其中胰島素抵抗（insulin resistance，IR）被認(rèn)為是MS 一系列代謝紊亂的發(fā)病基礎(chǔ)，其貫穿于MS發(fā)生發(fā)展的全過(guò)程[5]。而慢性炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致MS 患者IR 發(fā)生的重要病理環(huán)節(jié)[6]。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）是一種獨(dú)特的血管炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化的生物標(biāo)志物[7]。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)炎癥反應(yīng)后，Lp-PLA2 水平呈現(xiàn)升高趨勢(shì)，加快血小板活性物質(zhì)釋放，產(chǎn)生黏附、聚集作用，從而引起動(dòng)脈粥樣硬化[8]。因此，以Lp-PLA2 作為生物靶點(diǎn)探討MS 的治療策略是一種可行的研究思路。近幾十年來(lái)，眾多學(xué)者從中醫(yī)學(xué)角度對(duì)MS 的病因、病機(jī)、辨證、治療等方面進(jìn)行了研究。有研究證實(shí)，痰濕體質(zhì)與以MS 為代表的IR 相關(guān)性疾病密切相關(guān)[9]，痰濕體質(zhì)的人群IR水平明顯高于正常，并接近MS 患者水平[10]。國(guó)內(nèi)已有不少運(yùn)用中醫(yī)藥防治MS 的報(bào)道，但有關(guān)中藥膏方干預(yù)MS 對(duì)血漿Lp-PLA2 水平影響的報(bào)道尚未見。因此，本研究觀察了我院自制膏方健脾祛濕膏對(duì)痰濕體質(zhì)MS患者各代謝指標(biāo)及IR 的改善作用及其對(duì)Lp-PLA2 水平的影響，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象及分組選取2017年1月至2019年2月在廣州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院門診、體檢中心和治未病中心確診為MS且符合痰濕體質(zhì)的患者，共90例。按治療意愿將所有納入研究的患者分為治療組和對(duì)照組，每組各45 例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)，并且所有患者均簽署了知情同意書。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 MS診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)關(guān)于MS 診斷標(biāo)準(zhǔn)建議[11]，具備以下三項(xiàng)或以上者即可診斷：①超重或肥胖，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）＞25 kg/m2。②高血糖：空腹血糖（FPG）≥6.1 mmol/L及（或）糖負(fù)荷后2 h 血糖（2 hPG）≥7.8 mmol/L 及（或）已確診為糖尿病并正在接受治療者。③高血壓：收縮壓（SBP）/舒張壓（DBP）≥140/90 mmHg 及（或）已確診為高血壓并正在接受治療者。④血脂紊亂：空腹血清甘油三酯（TG）≥1.7 mmol/L及（或）總膽固醇（TC）≥5.2 mmol/L及（或）低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）≥3.2 mmol/L 及（或）高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）＜1.04 mmol/L。

1.2.2 體質(zhì)辨識(shí)標(biāo)準(zhǔn) 采用中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)《中醫(yī)體質(zhì)分類與判定標(biāo)準(zhǔn)》[12]。痰濕體質(zhì)的具體癥狀：體型肥胖，腹部肥滿松軟，面部油多，多汗且黏，面黃胖暗，眼泡微浮，容易困倦，身重不爽，大便正常或不實(shí)，小便不多或微混，平時(shí)喉間有痰，舌淡胖，苔膩，脈滑。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)①符合BMI＞25 kg/m2且糖負(fù)荷后2 hPG 為7.8～11.1 mmol/L 且合并有高血壓1～2 級(jí)及血脂紊亂者；②符合中醫(yī)痰濕體質(zhì)癥狀（須由我院3 名主治醫(yī)師以上級(jí)別的中醫(yī)師一致判定）；③年齡18～70 歲，性別不限；④3 個(gè)月內(nèi)未參加其他藥物試驗(yàn)；⑤自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)①妊娠期或哺乳期婦女；②合并其他惡性腫瘤、嚴(yán)重心腦血管疾病，或其他疾病導(dǎo)致器官功能衰竭的患者；③繼發(fā)性糖尿病患者；④合并嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥的患者；⑤合并嚴(yán)重原發(fā)性高血壓病及繼發(fā)性高血壓的患者；⑥依從性差，不能配合和堅(jiān)持治療的患者。

1.5治療方法

1.5.1 基礎(chǔ)治療 所有納入研究的患者均給予統(tǒng)一的治療性生活方式干預(yù)，具體參照《中國(guó)2型糖尿病防治指南》[11]中的飲食和運(yùn)動(dòng)治療方案。

1.5.2 治療組 在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上給予健脾祛濕膏治療。用法：健脾祛濕膏（本院自制膏方，由二陳湯、柴胡疏肝散、平胃散、二至丸、香砂六君子湯、三子養(yǎng)親湯、梔子豉湯等多個(gè)方劑加減而成），口服，每次20 g，每日2次。

1.5.3 對(duì)照組 在生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上給予阿卡波糖治療。用法：阿卡波糖（生產(chǎn)廠家：拜耳醫(yī)藥保健有限公司·中國(guó)北京；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H19990205），餐時(shí)嚼服，每次50 mg，每日3次。

1. 5. 4 療程 2 組療程均為90 d，療程結(jié)束后評(píng)價(jià)療效。

1.6觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)

1.6.1 中醫(yī)證候積分及療效判定 （1）對(duì)2組患者治療前后的中醫(yī)證候進(jìn)行評(píng)分，包括體型肥胖，面部油多，多汗且黏，面黃胖暗，眼泡微浮，容易困倦，平時(shí)喉間有痰或鼾鳴，舌淡胖、苔膩、脈滑等8 項(xiàng)，無(wú)癥狀為0 分，輕度為1 分，中度為2 分，重度為3 分。（2）中醫(yī)證候療效判定：參照2002 年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局制定的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[13]。證候積分減少率=（治療前積分－治療后積分）/治療前積分×100%。顯效：證候積分減少率≥70%；有效：30%≤證候積分減少率＜70%；無(wú)效：證候積分減少率＜30%。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

1.6.2 臨床及生化指標(biāo)觀測(cè) 比較2 組患者治療前后血壓（SBP 和DBP）、BMI、腰臀比（WHR）、FPG、2 hPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、空腹胰島素（FINS）及餐后2 h胰島素（2 hFINS）水平，并計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）。HOMA-IR的計(jì)算公式為（FPG×FINS）/22.5[14]。血脂、血糖等生化指標(biāo)采用美國(guó)貝克曼全自動(dòng)生化分析儀AU5800 測(cè)定。

1.6.3 血漿Lp-PLA2 含量測(cè)定 比較2 組患者治療前后血漿Lp-PLA2 含量的變化情況，具體測(cè)定方法參照天津康爾克生物科技有限公司生產(chǎn)的人Lp-PLA2定量檢測(cè)試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

1.6.4 安全性指標(biāo)觀察 分別于治療前后監(jiān)測(cè)相關(guān)安全性指標(biāo)，包括血壓、心率、呼吸、脈搏和血、尿、大便常規(guī)，以及心電圖和肝腎功能檢查等，并監(jiān)測(cè)和記錄有關(guān)不良反應(yīng)情況。

1.7統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)處理。計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，對(duì)于正態(tài)分布和方差齊者，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；對(duì)于方差不齊或非正態(tài)分布資料及等級(jí)資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者的基線資料比較治療組45 例患者中，男28 例，女17 例；年齡18～70 歲，平均（45.6 ± 6.3）歲；病程1～4 年，平均（2.65 ± 1.22）年。對(duì)照組45例患者中，男26例，女19例；年齡19～70 歲，平均（46.1±7.2）歲；病程1～4年，平均（2.57±1.05）年。2 組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者中醫(yī)證候療效比較表1 結(jié)果顯示：治療后，治療組的總有效率為93.33%，對(duì)照組為77.78%；組間比較，治療組的中醫(yī)證候療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組患者中醫(yī)證候療效比較Table 1 Comparison of efficacy for TCM syndrome in the two groups [n/例（p/%）]

2.3 2組患者治療前后BMI、WHR及血壓比較表2結(jié)果顯示：治療前，2組患者的BMI、WHR及血壓比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組患者的BMI、SBP 和DBP 均較治療前明顯下降（P＜0.05 或P＜0.01），且治療組的下降作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05或P＜0.01）；而2組患者的WHR 治療后均較治療前有輕微下降，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 2組患者治療前后BMI、WHR和血壓比較Table 2 Comparison of BMI，WHR and blood pressure in the two groups before and after treatment （±s）

表2 2組患者治療前后BMI、WHR和血壓比較Table 2 Comparison of BMI，WHR and blood pressure in the two groups before and after treatment （±s）

①P＜0.05，②P＜0.01，與治療前比較；③P＜0.05，④P＜0.01，與對(duì)照組治療后比較

組別對(duì)照組治療組N/例45 45 45 45時(shí)間治療前治療后治療前治療后BMI[ρA/（kg·m-2）]26.26±3.21 24.69±2.50①26.81±3.64 23.42±3.15①③WHR 0.98±0.13 0.96±0.18 0.97±0.16 0.96±0.21 SBP（p/mmHg）145.22±8.36 140.54±9.68②143.15±9.19 135.76±9.42②④DBP（p/mmHg）92.36±7.75 87.11±7.30②93.27±8.10 83.42±7.52②③

2.4 2組患者治療前后血脂水平比較表3結(jié)果顯示：治療前，2組患者的TC、TG、HDL-C、LDLC 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組患者TC、TG、LDL-C 水平均較治療前明顯下降（P＜0.01），且治療組對(duì)TC、TG、LDL-C水平的下降作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05或P＜0.01）；而2 組患者的HDL-C 水平治療后均較治療前有所升高，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 2組患者治療前后血脂水平比較Table 3 Comparison of blood lipid levels in the two groups before and after treatment [±s，c/（mmol·L-1）]

表3 2組患者治療前后血脂水平比較Table 3 Comparison of blood lipid levels in the two groups before and after treatment [±s，c/（mmol·L-1）]

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.05，③P＜0.01，與對(duì)照組治療后比較

組別對(duì)照組治療組N/例45 45 45 45時(shí)間治療前治療后治療前治療后TG 3.68±0.65 1.57±0.83①3.50±0.86 1.20±0.71①②TC 6.23±0.72 3.88±0.65①6.15±0.67 3.20±0.83①③HDL-C 1.36±0.69 1.42±0.52 1.34±0.75 1.48±0.78 LDL-C 4.35±0.50 3.11±0.47①4.28±0.65 2.56±0.61①③

2.5 2組患者治療前后血糖和胰島素水平比較表4結(jié)果顯示：治療前，2 組患者的FPG、2 hPG、FINS、2 hFINS 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組患者的FPG、2 hPG、FINS、2 hFINS 水平均較治療前明顯下降（P＜0.01），且治療組對(duì)FPG、FINS、2 hFINS 水平的下降作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表4 2組患者治療前后血糖和胰島素水平比較Table 4 Comparison of blood glucose and insulin levels in the two groups before and after treatment （±s）

表4 2組患者治療前后血糖和胰島素水平比較Table 4 Comparison of blood glucose and insulin levels in the two groups before and after treatment （±s）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對(duì)照組治療后比較

組別對(duì)照組治療組N/例45 45 45 45時(shí)間治療前治療后治療前治療后FPG[c/（mmol·L-1）]6.84±1.12 5.88±0.85①6.75±1.17 5.21±1.04①②2 hPG[c/（mmol·L-1）9.83±1.71 7.52±1.68①10.02±2.10 7.45±1.56①FINS[J/（μU·mL-1）]25.18±2.33 17.27±1.87①24.51±2.58 13.46±2.28①②2 hFINS[J/（μU·mL-1）]48.28±3.55 40.37±3.16①47.20±4.13 34.67±3.85①②

2.6 2組患者治療前后HOMA-IR及血漿Lp-PLA2水平比較表5 結(jié)果顯示：治療前，2 組患者的HOMA-IR及血漿Lp-PLA2水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組患者的HOMAIR 及血漿Lp-PLA2 水平均較治療前明顯下降（P＜0.01），且治療組對(duì)HOMA-IR 及血漿Lp-PLA2 水平的下降作用均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

2.7安全性評(píng)價(jià)觀察過(guò)程中，2 組患者均未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，血、尿、大便常規(guī)和心電圖及肝腎功能檢查均未發(fā)現(xiàn)與治療有關(guān)的異常改變。

表5 2組患者治療前后HOMA-IR及血漿Lp-PLA2水平比較Table 5 Comparison of HOMA-IR and plasma Lp-PLA2 level in the two groups before and after treatment （±s）

表5 2組患者治療前后HOMA-IR及血漿Lp-PLA2水平比較Table 5 Comparison of HOMA-IR and plasma Lp-PLA2 level in the two groups before and after treatment （±s）

①P＜0.01，與治療前比較；②P＜0.01，與對(duì)照組治療后比較

組別對(duì)照組治療組N/例45 45 45 45時(shí)間治療前治療后治療前治療后HOMA-IR 8.21±2.35 5.28±1.20①7.89±1.95 3.71±1.60①②Lp-LPA2[ρ/（μg·L-1）]48.65±8.26 39.75±9.04①46.72±8.81 32.60±8.68①②

3 討論

隨著人們現(xiàn)代生活方式的改變，代謝綜合征（MS）患者日益增多。由于MS各組分均為心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此，干預(yù)和治療MS已成為醫(yī)學(xué)上的研究熱點(diǎn)。目前西醫(yī)治療MS主要通過(guò)降糖、降壓、降脂等途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)。中醫(yī)藥因其多途徑、多靶點(diǎn)、整體調(diào)節(jié)的優(yōu)勢(shì)，在綜合干預(yù)MS方面有其獨(dú)特的療效。中醫(yī)理論強(qiáng)調(diào)“治未病”“未病先防”，而MS從某種程度來(lái)講即符合中醫(yī)的“未病”狀態(tài)。近年來(lái)，膏方在“治未病”領(lǐng)域扮演著重要的角色，有不少研究表明對(duì)處于“未病”狀態(tài)的患者，膏方具有較好的防治作用。

痰濕體質(zhì)是指由于脾虛失運(yùn)，津液運(yùn)化失司，脾不散精，精微物質(zhì)運(yùn)行輸布障礙與轉(zhuǎn)化失調(diào)，日久化濕生痰，痰濕蘊(yùn)結(jié)，遷延日久而逐漸形成的以黏滯重濁為主的偏頗體質(zhì)狀態(tài)[15]。國(guó)內(nèi)有研究表明，痰濕體質(zhì)人群發(fā)生MS 的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高[16]。對(duì)于肥胖的痰濕體質(zhì)人群，其各項(xiàng)代謝指標(biāo)，包括體質(zhì)量、體脂率、腰圍、血脂、血壓等均明顯高于正常對(duì)照組；肥胖人群中，痰濕體質(zhì)者的血糖、胰島素水平和胰島素抵抗指數(shù)（HOMAIR）與非痰濕體質(zhì)者相比有明顯差異，接近MS 組水平[10]。由于IR 是MS 各癥發(fā)生的“共同土壤”[17-18]，不同表現(xiàn)的MS 均伴有顯著的IR[19]，因此，評(píng)價(jià)MS患者的IR水平，比單純?cè)u(píng)價(jià)其他任何一項(xiàng)代謝性指標(biāo)更具有臨床意義。IR 水平的評(píng)估有多種方法，其中以HOMA-IR 和空腹血糖（FPG）與胰島素乘積的倒數(shù)（IAI）與鉗夾技術(shù)測(cè)定的精確胰島素敏感指數(shù)相關(guān)性最好[19]。基于以上理論，本研究選取了痰濕體質(zhì)MS患者為研究對(duì)象，通過(guò)觀察具有健脾祛濕功效的中藥膏方對(duì)這類體質(zhì)的MS患者的IR 的改善作用來(lái)評(píng)估其臨床療效。研究結(jié)果顯示，健脾祛濕膏對(duì)痰濕體質(zhì)MS患者的空腹胰島素（FINS）及餐后2 h胰島素（2 hFINS）水平均有不同程度的改善作用，患者的HOMA-IR較治療前明顯下降。

近年來(lái)有多項(xiàng)研究[20-22]發(fā)現(xiàn)，MS 常伴有一種慢性、低度、系統(tǒng)性的炎癥狀態(tài)，多種炎癥標(biāo)記物與IR、MS 的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。在MS 患者中，炎癥標(biāo)記物作為血管內(nèi)皮功能障礙和動(dòng)脈粥樣硬化的介導(dǎo)物參與心血管病的發(fā)生和發(fā)展[23]。血管炎癥標(biāo)志物L(fēng)p-PLA2主要由巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和其他炎性細(xì)胞所產(chǎn)生[24]，它可分解氧化低密度脂蛋白所產(chǎn)生的兩種促炎因子和黏附分子表達(dá)的介質(zhì)——溶血磷脂酰膽堿和氧化脂肪酸，參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的過(guò)程[25]。有研究[26]表明，冠狀動(dòng)脈疾病（coronary artery disease，CAD）患者的Lp-PLA2血漿濃度與TC、TG、LDL-C、HDL-C和Apo-B均呈正相關(guān)，其在預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化性疾病如冠心病、腦卒中方面具有重要的價(jià)值[7-8，27-28]。本研究結(jié)果顯示，健脾祛濕膏可下調(diào)痰濕體質(zhì)MS患者的血漿Lp-PLA2 水平，提示該膏方或可通過(guò)改善MS的慢性血管炎癥狀態(tài)進(jìn)而預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展。

健脾祛濕膏由二陳湯、柴胡疏肝散、平胃散、二至丸、香砂六君子湯、三子養(yǎng)親湯、梔子豉湯等多個(gè)方劑加減而成。其中，黨參、茯苓、白術(shù)、扁豆、山藥、黃芪健脾益氣；半夏、陳皮、蒼術(shù)、薏苡仁、赤小豆燥濕化痰；黃芩、佩蘭、茵陳、車前子、連翹清熱利濕；大腹皮、萊菔子、紫蘇梗、路路通、佛手、柴胡、白芍、郁金疏肝理氣，以助脾運(yùn)，并增強(qiáng)健脾祛濕的功效；丹參、三七、郁金活血化瘀，使氣血通暢，以保障祛濕通道；雞內(nèi)金、海螵蛸、紅棗健胃消食導(dǎo)滯，以護(hù)胃氣；熟地黃、山萸肉、女貞子、旱蓮草、五指毛桃滋補(bǔ)肝腎，以防清熱諸藥傷陰；元貞糖、阿膠、黃明膠緩和藥性，調(diào)和口感，并增強(qiáng)健脾之力。全方合用，共奏健脾化痰、清熱除濕之功效。因此，該膏方臨床可用于肥胖、高脂血癥、MS、糖尿病、高血壓等屬于脾氣虛弱、痰濕內(nèi)阻者。

本研究結(jié)果顯示，在統(tǒng)一的飲食和運(yùn)動(dòng)治療基礎(chǔ)之上，加服健脾祛濕膏可明顯改善痰濕體質(zhì)MS 患者的中醫(yī)臨床癥狀，并可改善患者的體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、血壓、血糖、血脂、IR等水平，同時(shí)可降低血漿Lp-PLA2 水平。這可能得益于該膏方的健脾祛濕功效及整體調(diào)節(jié)、辨證施治的特點(diǎn)，但其具體的作用機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究。