康柏西普與雷珠單抗治療視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫的Meta分析

彭 立，張小花，勞 娜，謝 青

0 引言

視網膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是臨床常見的一種視網膜血管性疾病，主要臨床特征為視網膜靜脈擴張、視網膜及視網膜下出血和缺血，黃斑水腫[1]，是引起視力受損的主要原因之一，多發生于老年人，目前中青年人群發病率也在逐年增加[2]。根據靜脈阻塞部位不同臨床上將其分為視網膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)和視網膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)。RVO確切的發病機制還不明確，氧化應激是BRVO發病的重要因素[3]。高血壓、糖尿病、心血管疾病、高膽固醇血癥、高同型半胱氨酸血癥、眼壓升高和青光眼是RVO公認的危險因素[4]，文獻報道其發生也可能與凝血酶原基因G20210A多態性有關[5]。Yan等[6]研究表明，在RVO患者中，視盤周圍眼底病變進展較快，這可能反映RVO患者存在脈絡膜變薄和低灌注。視網膜血管內壓力增加和靜脈管壁受損可導致內皮細胞損傷，滲漏及炎性因子釋放，如血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等，從而導致黃斑水腫及新生血管的發生[7]。RVO繼發的進展性黃斑水腫和視網膜新生血管是導致視力嚴重受損和失明的主要原因[8]。既往視網膜激光是治療黃斑水腫的金標準，但對黃斑區不可避免地造成不同程度的損傷，引起視力降低、視野缺損，且無法對黃斑中心凹部位的病變進行治療[9]。

近10a來，玻璃體腔內注射藥物徹底改變了視網膜血管疾病伴黃斑水腫的治療方案，尤其在RVO的治療方面尤為突出[10]。玻璃體腔內注射抗VEGF藥物和皮質類固醇激素已廣泛應用于臨床，對視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫(RVO-ME)患者的視覺質量和黃斑形態學改變都有顯著的改善作用，且并發癥較少[11]，但遠期臨床療效仍需隨訪觀察。皮質類激素如地塞米松玻璃體內植入劑在治療黃斑水腫方面具有良好的療效，但易引起眼壓增高及白內障進展，故而不作為首選治療方案。雷珠單抗一直是臨床上抗VEGF治療的一線用藥，因其良好的臨床療效與安全性被美國食品和藥物管理局首先批準用于治療年齡相關性黃斑病變[12]，其效果及安全性已得到證實[13]，但價格較貴。康柏西普是我國自主研發的一種新型抗VEGF藥物，是一種VEGF受體與人免疫球蛋白Fc段基因重組的融合蛋白[14]，近年來也不斷用于臨床治療。二者均通過拮抗VEGF降低血管通透性，減少滲漏，消除黃斑水腫。康柏西普于2013年底開始在我國應用，目前這種藥物尚未進入國際其他市場，本文將系統分析比較康柏西普與雷珠單抗治療RVO-ME的療效和安全性，為臨床實踐提供依據及用藥參考。

1 資料和方法

1.1資料

1.1.1文獻檢索采用主題詞聯合自由詞的模式，系統檢索英文數據庫Pubmed、The Cochrane Library、Embase、Web of Science和The Cochrane Central Register of Controlled Trials，中文數據庫中國知網、萬方和維普數據庫。檢索時間為1950-12-31/2019-08-19。英文檢索關鍵詞包括“ranibizumab or Lucentis or RhuFab V2 or V2，RhuFab ”和“conbercept or KH902 or Lumitin”和“macular edema/odema”或“retinal vein occlusion”；中文檢索關鍵詞包括視網膜靜脈阻塞繼發黃斑水腫、視網膜靜脈阻塞、黃斑水腫、雷珠單抗、諾適得、康柏西普、朗沐。此外我們還檢索了原始研究的參考文獻。

1.1.2納入與排除標準

1.1.2.1納入標準(1)研究對象：經眼底血管造影等檢查臨床確診的RVO-ME患者，接受抗VEGF治療；(2)研究類型：公開發表的對比康柏西普與雷珠單抗療效的隨機對照臨床試驗資料，語言限中、英文；(3)干預措施：試驗組應用康柏西普治療，對照組應用雷珠單抗治療；(4)每項研究至少包含最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、OCT測量黃斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)、抗VEGF藥物注射次數、眼壓(intraocular pressure，IOP)、不良反應事件其中一個隨訪觀察指標；(5)隨訪時間1wk或以上。

1.1.2.2排除標準(1)不符合RVO診斷標準的文獻；(2)數據描述不一致或者錯誤的研究；(3)已進行過眼底激光及玻璃體切除手術的患者；(4)納入患者同時患有其他視網膜相關疾病，如糖尿病視網膜病變等；(5)未設對照組的試驗；(6)文獻中統計數值型指標時未采用平均值及標準差的數據或數據無法提取或合并的文獻；(7)重復發表的文獻及重復使用的數據。

1.2方法兩名獨立的研究者檢索文獻，閱讀文獻標題和摘要后根據納入與排除標準進行篩選。對符合標準的文獻進行全文搜索并仔細閱讀，再次篩選并交叉核對，如遇分歧，經協商一致解決。對入選文獻的質量進行評估，采用標準化表格提取數據(第一作者姓名、發表年份、國家、干預方案、研究設計、接受康柏西普或雷珠單抗治療的患者例數、眼數、隨訪時間等)，并采用RevMan 5.3 軟件進行風險性評估。

統計學分析：采用RevMan5.3軟件進行納入研究效應量的分析與合并。二分類變量數據采用95%置信區間(95%CI)風險比(risk ratio，OR)進行測量。連續變量采用95%置信區間(95%CI)權重均數差值(weighted mean difference，WMD)表示，P<0.05 為差異有統計學意義。采用Q檢驗或I2檢驗評價異質性，當Q檢驗的結果提示異質性顯著(I2≥50%)時，采用隨機效應模型，反之則采用固定效應模型進行數據合并與計算。以Egger檢驗評價是否存在潛在的發表偏倚。

2 結果

2.1納入文獻的基本信息在上述數據庫中鍵入檢索詞去重后共檢索到文獻113篇，其中中文101篇，英文12篇，經閱讀摘要及全文后逐層進行篩選，最終納入分析文獻14篇。納入文獻篩選流程見圖1，基本信息特征見表1。

2.2納入文獻的質量評價針對納入的文獻采用RevMan 5.3 軟件，參考“Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions”標準進行風險性評估，結果見圖2。低偏倚的百分比占絕大多數，表明本研究納入的文獻在較大程度上排除了非盲法及低質量研究。

表1 納入文獻的基本信息

注：IVC：玻璃體腔注射康柏西普；IVR：玻璃體腔注射雷珠單抗；RCT：隨機對照試驗；NA：未提及。

圖1文獻篩選流程及結果。

2.3結局指標結果評估本研究納入文獻的評價結局指標結果包括BCVA(LogMAR)、CMT、IOP、不良反應事件(眼壓增高、球結膜下出血、術后感染等)及嚴重并發癥(視網膜出血、視網膜脫離等)情況。

2.3.1治療后BCVA情況本研究納入文獻中分別有5項(n=296)、2項(n=140)、6項(n=675)、5項(n=595)、8項(n=809)、5項(n=309)研究報道了注射康柏西普/雷珠單抗后1、2wk，1、2、3、6mo患者的BCVA情況，各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型分析。Meta分析結果表明，玻璃體腔內注射康柏西普和雷珠單抗均可改善患者的視力水平，術后1wk，1mo康柏西普治療效果與雷珠單抗相比較好，差異有統計學意義，而術后2wk,2、3、6mo兩者差異無統計學意義，見圖3，表2。

2.3.2治療后CMT情況本研究納入文獻中分別有6項(n=549)、3項(n=385)、11項(n=1 176)、7項(n=880)、12項(n=1 065)、10項(n=810)研究報道了注射康柏西普/雷珠單抗后1、2wk，1、2、3、6mo患者的CMT情況，各研究間I2<50%采用固定效應模型分析，I2≥50%采用隨機效應模型分析。Meta 分析結果表明，玻璃體腔內注射康柏西普和雷珠單抗均可以減輕黃斑水腫，治療后1、2wk，1、2、3mo康柏西普治療效果與雷珠單抗相比，差異無統計學意義，而治療后6mo兩者差異有統計學意義，見圖4，表3。

2.3.3治療后IOP波動情況本研究納入文獻中分別有3項(n=361)、4項(n=745)、4項(n=745)和3項(n=500)研究報道了報道了注射康柏西普/雷珠單抗后1wk，1、2、3mo患者IOP波動情況，各研究間存在統計學異質性，采用隨機效應模型分析。Meta 分析結果表明，玻璃體腔內注射康柏西普和雷珠單抗對眼壓波動均無影響，治療后1wk，1、2、3mo兩者之間差異無統計學意義，見圖5，表4。

圖2納入文獻的風險評估表A：納入文獻詳細偏倚值；B：納入文獻風險偏倚的百分比評估。

圖3抗VEGF治療后BCVA情況Meta分析的森林圖A：治療后1wk；B：治療后2wk；C：治療后1mo；D：治療后2mo；E：治療后3mo；F：治療后6mo。

表2 治療后BCVA情況異質性檢驗和Meta分析結果

圖4抗VEGF治療后CMT情況Meta分析的森林圖A：治療后1wk；B：治療后2wk；C：治療后1mo；D：治療后2mo；E：治療后3mo；F：治療后6mo。

表3 治療后CMT情況異質性檢驗和Meta分析結果

表4 治療后IOP波動情況異質性檢驗和Meta分析結果

圖5抗VEGF治療后IOP波動情況Meta分析的森林圖A：治療后1wk；B：治療后1mo；C：治療后2mo；D：治療后3mo。

2.3.4治療后不良反應情況比較本研究納入文獻中有7項研究(n=931)報道了注射康柏西普/雷珠單抗后不良反應事件。合并效應量的異質性檢驗結果為(P=0.37，I2=8%)，采用固定效應模型進行分析。Meta 分析結果為[OR=0.95，95%CI(0.57，1.57)，P=0.84]，表明玻璃體腔內注射康柏西普和雷珠單抗產生的不良反應情況差異無統計學意義，見圖6。

2.3.5玻璃體腔內注射次數本研究納入文獻中8項研究報告，雷珠單抗注射組需要更多的注射次數，玻璃體腔內注射康柏西普和雷珠單抗的平均注射次數見表5。2.3.6安全性本研究納入文獻均未報道玻璃體腔內注射康柏西普/雷珠單抗治療過程中出現視網膜出血、視網膜脫離等嚴重并發癥。

2.4異質性和敏感性分析在RevMan5.3 軟件中通過逐一剔除單項研究的方法對合并效應量的影響進行敏感性分析，數據結果與之前變化不明顯，說明結果穩定、可靠。

圖6抗VEGF治療后不良反應情況Meta分析的森林圖。

表5 玻璃體腔內注射平均次數比較

表6 BCVA、CMT和IOP變化指標的敏感性分析

當分析結果具有較高的異質性時，采用隨機效應模型。對術后BCVA、CMT、IOP變化指標進行敏感性分析，剔除權重大和權重小的研究結果見表6，術后2、3、6mo BCVA與未剔除前的結果一致；術后1wk，2、6mo CMT與未剔除前的結果一致；術后1wk，1、2、3mo IOP與未剔除前的結果一致。對術后不良反應進行敏感性分析，剔除權重大和權重小的研究結果顯示[OR=1.00；95%CI(0.55，1.84)；P=0.99]和[OR=0.73；95%CI(0.42，1.26)；P=0.25]，與未剔除前的結果一致。敏感性分析結果提示，該Meta 分析結果穩定性好。

2.5發表偏倚分析發表偏倚采用Egger檢驗進行評價。治療后BCVA、CMT、IOP和不良反應的Egger檢驗結果顯示P=0.026～0.904，其中術后6mo BCVA和CMT分析結果存在發表偏倚(P<0.05)，術后1wk，1、2、3mo BCVA和CMT分析結果不存在發表偏倚(P>0.05)；術后IOP和不良反應事件的分析結果不存在發表偏倚(P>0.05)。

3 討論

在我國，康柏西普用已逐漸成為臨床一線治療用藥。在治療RVO-ME方面，已有很多學者將康柏西普與雷珠單抗的療效進行了對比研究，但目前尚缺乏這些研究數據的系統分類、收集和評估，因此我們對這些研究數據進行Meta分析，從臨床角度提供了康柏西普和雷珠單治療RVO-ME的療效及安全性的相關信息。

本研究評估了14項臨床隨機對照研究，其中康柏西普組671眼，雷珠單抗組679眼。納入研究的發表時間均為2015～2019年。治療后1～6mo，患者的視力和黃斑水腫都得到明顯改善，這與其他研究結果一致[29]。本研究結果顯示，康柏西普組患者在治療后1wk，1mo視力改善情況優于雷珠單抗組，而在治療后2wk，1、2、6mo兩組無明顯差異，分析這種視力波動不一致可能是因為BCVA與黃斑水腫的形態、大小、程度以及光感受器破壞的程序有關[30]。同時也提示，康柏西普和雷珠單治療RVO-ME提高視力的效果相當，但長期的視力改善，可能康柏西普更占優勢。我們發現，玻璃體腔內注射康柏西普和雷珠單抗均可以減輕黃斑水腫，治療后1、2wk，1、2、3mo二者治療效果無顯著差異，但治療后6mo康柏西普在減輕黃斑水腫方面更具優勢，提示康柏西普長期控制黃斑水腫的效果較好，這可能與康柏西普的藥物結構有關。雷珠單抗能夠特異性結合VEGF-A，不與VEGF-B和胎盤生長因子(placental growth factor，PIGF)結合，康柏西普可結合所有VEGF-A、VEGF-B和PIGF，其對VEGF表現出更高的親和力。此外，治療后1wk，1、2、3mo兩組患者眼壓差異無統計學意義，提示注玻璃體腔內注射康柏西普和雷珠單抗對眼壓波動無明顯影響，二者均不顯著增高眼壓。

有研究認為，玻璃體腔內反復注射有增加眼內感染等風險[31]，少數文獻報道可能有增加中風或心肌梗死的風險[32]。本研究發現，康柏西普組患者平均注射次數比雷珠單抗組少，因此康柏西普在降低反復注射產生的風險方面更具優勢。本研究對納入文獻中報道的不良反應事件進行分析發現，兩組患者最常見的不良反應事件是球結膜下出血及一過性眼壓增高。球結膜下出血1wk內基本能自行吸收，一過性眼壓增高在短期內藥物處理就能很快恢復正常。納入文獻均未報道玻璃體腔內注射康柏西普/雷珠單抗治療過程中出現視網膜出血、視網膜脫離等嚴重并發癥，這與多個多中心研究結果一致[33-34]。也有學者對玻璃體腔內注射地塞米松植入劑和抗VEGF藥物治療RVO進行了Meta分析，結果顯示，與地塞米松植入劑相比，抗VEGF治療具有更好的功能和解剖學改善，且降低了眼壓升高和白內障形成的風險[11]，因此，抗VEGF治療可作為RVO患者的首選治療方法。

文獻報道VEGF主要有7種亞型，即VEGF-A/B/C/D/E/F和PIGF，目前認為VEGF-A、VEGF-B和PIGF與血管新生相關。VEGFR主要有3種亞型，即VEGFR-1/2/3[35]。雷珠單抗和康柏西普均通過阻斷VEGF和VEGFR的結合發揮治療作用，但兩者結構不同，作用機制略有不同。康柏西普是一種融合蛋白，在與VEGF結合方面具有更高的親和力。綜合以上各種因素，RVO-ME采用康柏西普眼用注射治療可以改善黃斑水腫，提高患者的視力，其效果與雷珠單抗相當，甚至在長期視力改善及黃斑水腫減輕方面更具有優勢。從經濟學角度考慮，康柏西普較雷珠單抗價格低，而且較少的注射次數即可達到同樣的結果，可以減輕患者的經濟負擔。但是，本研究仍具有一定的局限性：(1)康柏西普大范圍應用于臨床治療的時間較短，且使用范圍僅限于國內；(2)本研究僅納入了14項研究，樣本量有限；(3)納入研究的隨訪時間有限，缺乏多項研究綜合治療后12mo甚至更長時間的數據，仍需要進一步的長期隨訪研究和療效報告，以確定不同時間點視力以及不同解剖結果的改善情況。

康柏西普能否替代雷珠單抗作為治療RVO-ME首選用藥仍需要更多證據及更長的隨訪時間來證明。同時，我們也需要進一步進行臨床研究來比較康柏西普與其結構相似的抗VEGE藥物的療效，如阿帕西普等。盡管如此，但是本研究仍然肯定了康柏西普在減輕黃斑水腫和改善患者視力方面的優勢，為康柏西普可以作為治療RVO-ME的優選治療方案提供了有效的臨床依據。