多模態MRI評價皮層下血管性認知功能障礙白質高信號半暗帶

裘雅各，吳小偉，汪 耀，孫雅文，丁偉娜，韓 旭，周 滟

(上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院放射科，上海 200127)

皮層下血管性認知功能障礙(subcortical vascular cognitive impairment, SVCI)是由腦小血管病(cerebral small vessel disease, CSVD)引起的一組由輕度認知功能障礙到嚴重癡呆的認知障礙癥狀，占老年人認知障礙的第2位[1]。SVCI在MR T2WI和液體衰減反轉恢復序列(fluid-attenuated inversion recovery， FLAIR)圖像上表現為腦室周圍和/或深部皮質下腦白質高信號(white matter hyperintensity, WMH)[2]。研究[3-5]表明，白質損傷不僅存在于可見的WMH中，也存在于WMH周圍一定范圍內的正常表觀白質(normal-appearing white matter, NAWM)中，后者被稱為WMH半暗帶(WMH penumbra，WMH-P)，存在與WMH相同的病理學改變，包括腔隙灶、白質脫髓鞘和微梗死及腦微出血灶等，僅程度不同[6-7]，且WMH-P較其較遠側健康白質區域更易轉換為WMH[5，8]。研究WMH-P可為臨床全面評估病情、早期積極治療、防止缺血核心區域進一步擴大提供重要信息[9]。本研究比較彌散加權成像(diffusion weight imaging, DTI)、三維動脈自旋標記(3D-arterial spin labeling, 3D-ASL)和酰胺質子化學交換飽和轉移(chemical exchange saturation transfer amide proton transfer， CEST APT)對評價SVCI患者WMH-P的價值及其與臨床認知功能的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018年1月—7月上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院收治的SVCI患者，將皮層下缺血性腦血管疾病(subcortical ischemic vascular disease, SIVD)定義為T2-FLAIR序列圖像中的皮質下白質高信號[10]，且腦內存在至少1個腔梗灶。依據NINDs-AIREN標準[11]，診斷皮層下血管性輕度認知功能障礙(subcortical vascular mid cognitive impairment, SVMCI)的標準為輕度神經認知功能受損[12]。入組標準：①年齡50～85歲；②無卒中、頭部外傷、腦炎、癲癇等中樞神經系統疾病史，無引起認知障礙的全身系統性疾病；③無先天精神發育遲緩或焦慮抑郁癥等精神疾病史；④未服用影響認知功能的藥物；⑤無MR檢查禁忌證；⑥可以配合完成認知功能評價[蒙特利爾認知量表(Montreal cognitive assessment, MoCA)]。最后納入29例SIVD，包括1例血管性癡呆和28例SVMCI，男24例，女5例，年齡54～79歲，平均(67.9±6.6)歲，平均受教育年限(10.9±3.1)年，平均MoCA評分24.3±4.9。本研究經倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用GE 3.0T MR儀，8通道相控陣頭部線圈。掃描序列：①矢狀位三維快速擾相梯度回波序列 (3D-SPGR，TR 6.1 ms, TE 2.8 ms, TI 450 ms, 層厚1 mm, 層數166, 層間距0, 偏轉角度15°,FOV 256 mm×256 mm,矩陣256×256)；②橫斷位T2加權快速自旋回波序列(TR 3 013 ms,TE 80 ms,層厚4 mm,層數34, FOV 256 mm×256 mm,矩陣512×512)；③T2-FLAIR(TE 150 ms,TR 9 075 ms,TI 2 250 ms,層厚2 mm,層數66, FOV 256 mm×256 mm,矩陣128×128)；④Pseudocontinuous ASL背景抑制3D快速自旋回波序列(TR 4 580 ms, TE 9.8 ms,層厚 4 mm,FOV 240 mm×240 mm,矩陣128×128，偏轉角度155°),依據文獻[13]，標記射頻脈沖持續時間為1 500 ms，延遲時間為1 500 ms，腦血流量(cerebral blood flow, CBF)圖由灌注加權圖像使用二室模型[14]計算得到；⑤DTI序列(TR 17 000 ms,TE 89.8 ms,層厚 2 mm,層數66,層間距0,FOV 256 mm×256 mm,矩陣128×128,b值1 000 s/mm2)；⑥選取病灶最大層面行APT序列掃描，基線與FLAIR序列平行采集。TR 3 000 ms，TE 18.6 ms，層厚8.0 mm，FOV 220 mm×220 mm，矩陣64×64，適應序列的射頻飽和脈沖功率為2.0 μHz，長度為400 ms。數據采用2 NEX在CEST APT序列中獲得，飽和頻率列表為15.6，±6，±5，±4.5，±4，±3.75，±3.5，±3.25，±3，±2.5，±2，±1.5，±1，±0.75，±0.5，±0.25和0 ppm及1個無飽和度圖。

1.3 圖像分析 使用 PANDA v1.3.1工具(https://www.nitrc.org/projects/panda)處理DTI數據。用腦提取工具剝離顱骨后獲得每例腦組織b0圖像。通過仿射變換將每幅原始DTI圖像配準到b0圖，校正渦流引起的失真和頭部運動偽影；然后經過由b0圖創建的mask來計算FA和MD值。由GE工作站(GE workstation，version 4.4)Functool軟件直接產生ASL的CBF圖和APT的磁化轉移率(magnetization transfer ratio, MT Ratio)圖、非對稱性磁化轉移率(magnetization transfer ratio asymmetry, MTRasym)圖，然后使用SPM8 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm8)將每例CBF、部分各向異性(fractional anisotropy， FA)、平均彌散率(mean diffusivity， MD)、MT Ratio和MTRasym圖配準到相應個體的3D-SPGR加權圖。

采用SPM的工具LST1.1.4(www.statistical-modelling.de/lst.html)進行WMH分割，仔細檢查并制作WMH周圍10個NAWM的mask，每個mask寬1 mm。根據文獻[4]，將定義的二進制WMH線性配準到T1WI上，創建每個單獨的數據集。NAWM的mask每層平行，并逐層從WMH往外延伸1 mm。為避免相鄰WMH層之間的重疊，在創建下一層之前，將原有的WMH范圍和新建的NAWM mask合并，以創建新的“WMH mask”。運用SPM8軟件將3D-SPGR圖分割成灰質(gray matter, GM)、白質和腦脊液(cerebrospinal fluid, CSF)。將GM和CSF圖放大2個體素后從NAWM層中去除，以減小GM和CSF造成的部分容積效應的影響。

將每例的所有參數圖統一配準到個體T1空間，經過配準、分割等后處理，計算得出WMH、WMH-P和WMH-P以外NAWM的各個影像學參數(圖1)。

1.4 統計學分析 采用SPSS 25.0統計分析軟件。以Kolmogorov-Smirov檢驗計量資料是否符合正態分布，符合正態分布的數據采用單因素方差分析，并采用Bonferroni事后檢驗進行兩兩比較；對不符合正態分布的數據采用非參數檢驗。以Pearson相關分析評價各參數與MoCA評分的相關性。P<0.05差異有統計學意義。

2 結果

2.1 SVCI患者腦內不同區域間各序列參數比較 FA、MD、CBF、MTRasym和MT Ratio值在WMH、WMH-P和WMH-P以外NAWM中的測量結果見表1。不同區域間的FA和MD值差異均有統計學意義(P均<0.05)；CBF除在WMH和WMH-P無差異外，其余均存在顯著差異(P均<0.05)。MTRasym和MT Ratio值在各區域間差異無統計學意義(P均>0.05)。CBF值自WMH由內向外逐漸升高，而FA值則呈現出先升高后降低的趨勢，WMH-P區域內的FA值最高。MD呈現逐漸降低趨勢。見表1、2。

2.2 SVCI患者腦內不同區域影像參數與MoCA相關性分析 WMH-P及WMH-P以外NAWM內的FA值與SVCI患者MoCA評分顯著相關。見表3、圖2。

3 討論

既往多運用ASL和DTI的方法分別探索WMH-P的范圍[4,15]，但對WMH-P與認知功能之間的關系的研究尚不多見。本研究結果顯示，FA和MD值在WMH病灶、WMH-P及WMH-P以外NAWM之間均具有差異性，CBF在WMH與WMH-P以外NAWM以及WMH-P與WMH-P以外NAWM之間存在顯著差異，表明白質完整性和灌注改變并不局限于WMH本身，同樣存在于WMH-P。

表1 SVCI患者腦內不同區域的各參數值

注：參數圖均經過后處理過程，故數據均無單位

圖1 患者男，55歲，病灶、白質及半暗帶的mask示意圖 A.T2-FLAIR圖像示腦白質高信號(WMH)； B.病灶分割后的WMH mask圖，其中黃色代表分割出來的WMH病灶； C.NAWM的mask圖，其中白色代表NAWM； D.病灶、白質及半暗帶的mask示意圖，其中黃色代表WMH，藍色代表病灶的WMH-P，白色代表WMH-P以外NAWM

表2 SVCI患者腦內不同區域各參數比較

表3 各參數與MoCA評分的相關性分析

圖2 FA值與SVCI患者的MoCA相關圖 A.WMH-P內的FA值與SVCI患者的MoCA評分呈正相關； B.WMH-P以外NAWM內的FA值與SVCI患者MoCA評分呈正相關

本研究雖然病例數較少，未能發現WMH與WMH-P之間CBF存在差異，但可見灌注改變趨勢與既往文獻報道[4]一致，即CBF值自WMH至外逐漸升高。慢性缺血/低灌注是SIVD發病機制相關學說之一，CBF值自WMH病灶至外逐漸升高，表明灌注自WMH至外逐漸改善。本組FA值呈現出先升高后降低的趨勢，WMH-P區域內的FA值高于WMH和WMH-P以外NAWM，與既往報道[9]不完全一致。影響FA值的因素很多，如髓鞘損傷會導致FA值降低，白質纖維束腫脹、纖維束間隙變小和迂曲則會使FA值升高[16-17]；而“位置效應”[18]也是不可忽視的影響因素，如側腦室旁白質位于高度髓鞘化結構(如胼胝體等)附近，故其FA值較高。另外，白質損傷的修復也會導致FA值改變[19]。本研究發現WMH-P及WMH-P以外NAWM內的FA值與患者認知功能成顯著正相關關系，提示WMH-P的FA值或可用于評估認知受損程度，有待進一步觀察。

本研究中FA和MD值在WMH、WMH-P及WMH-P以外NAWM之間的差異較為顯著。既往研究[20]表明，脫髓鞘可能是WMH進展的主要病因，脫髓鞘反應活躍會導致大量巨噬細胞吞噬髓鞘片段，水分子擴散程度加強，反映在影像學指標上，導致FA值降低、MD值升高。而WMH-P區域和WMH-P以外NAWM區域之間FA和MD值改變提示， WMH-P在WMH可見病灶變化之前已發生微觀結構改變。

本研究嘗試采用APT技術觀察慢性缺血性疾病。既往研究[21]表明，急性缺血后可發生持續性組織酸化，隨著中風發作時間延長，酸性環境會減輕。APT信號強度可以反映缺血性腦卒中患者缺血腦組織在卒中早期不同階段的pH值加權特性及動態變化。本研究收集的病例均處于非急性期，環境酸堿度改變有所減弱，導致APT在各區域間改變不明顯。

本研究的主要局限性：①樣本量較小；②納入病例均有1個以上腔梗灶，但未控制腔梗灶數量上限和所在部位以及相應皮層損害對認知障礙的影響；③僅評估了各種成像技術對于WMH-P的評價意義，未納入相應的對照組。

綜上所述，ASL-CBF與DTI-FA在WMH病灶、WMH-P及WMH-P以外NAWM之間具有差異，表明WMH-P中同樣存在白質完整性和灌注異常。WMH-P較WMH病灶本身更能反映患者認知功能水平，且WMH-P的FA值對于評價SVCI患者臨床認知功能有一定價值。