基于局部彌散一致性值觀察終末期腎病繼發性甲狀旁腺功能亢進癥患者腦白質改變及認知相關性

吳旱秋, 單艷棋，鄒立巍，張 瑩，劉桂凌，張晶晶，吳文杰，王龍勝，2*

(1.安徽醫科大學第二附屬醫院放射科，3.腎內科，安徽 合肥 230601；2.安徽醫科大學醫學影像研究中心，安徽 合肥 230032)

終末期腎病(end-stage renal disease， ESRD)是指腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)<15 ml/(min·1.73 m3)或需要永久性腎臟替代治療(如維持性血液透析及腹膜透析)[1]終末階段的慢性腎臟病，可引起繼發性甲狀旁腺功能亢進癥(secondary hyperparathyroidism， SHPT)，導致體內甲狀旁腺激素(parathyroid hormone， PTH)升高。文獻[2]報道PTH升高可能與認知功能有關，PTH可越過血腦屏障直接影響腦組織，或間接引起鈣磷代謝紊亂、影響局部腦血流[3]而導致腦損傷，從而影響認知功能。ESRD并發SHPT顯著增加患者罹患認知功能障礙的風險[4]，但目前尚缺乏關于SHPT患者認知功能及腦白質結構改變的研究。GALANG[5]提出一種新的測量指標——局部彌散一致性(local diffusion homogeneity， LDH), 以更全面地揭示腦白質改變。LDH是一種無模型彌散系數指數, 由原始DWI計算得出,用于測量數個位置關系密切的體素之間的完全擴散剖面的體素相似性[6]。本研究以LDH結合蒙特利爾認知評估(Montreal cognitive assessment, MoCA)量表及相關臨床參數，觀察SHPT患者認知及腦白質改變，以期為全段甲狀旁腺激素(immunoreactive parathyroid hormone， iPTH)對于認知功能及腦白質結構的影響提供影像學證據，為理解SHPT神經損傷機制及治療方提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年4月—2016年3月于安徽醫科大學第二附屬醫院確診為ESRD并接受血液透析的患者，均完成全面臨床評估，均為右利手，均有高血壓病史。排除標準：①腦梗死、出血及顱內占位性病變；②并發帕金森病、阿爾茨海默病等，有精神病史及智力低下；③存在其他可能導致腦中毒及退行性變的因素(如長期吸煙、酗酒、化學用品、藥物等)；④視力、聽力障礙。共納入50例ESRD，男29例，女21例，年齡30～60歲，平均(42.1±6.8)歲。根據是否伴SHPT將其分為2組：SHPT組，男14例，女11例，年齡30～51歲，平均(42.0±7.5)歲，受教育年限(9.36±2.86)年；非SHPT組：男15例，女10例，年齡32～56歲，平均(42.3±6.4)歲,受教育年限(9.44±3.23)年。患者均于MR檢查前接受MoCA測試，由1名專科醫師進行評估。本研究經醫院倫理委員會批準，患者同意并簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法

1.2.1 認知功能評價 采用MoCA量表評價認知功能，總分為30分，≥26分正常，18～25分為輕度認知功能障礙，10～17分為中度、<10分為重度認知功能障礙。

1.2.2 顱腦MR掃描 采用Siemens Magnetom Verio 3.0T MR掃描儀，選擇8通道頭部線圈。囑患者仰臥，先行常規MR掃描，采集T1WI、T2WI、FLAIR序列及DWI序列圖像，排除顱內器質性病變。采集DTI數據：采用矢狀位磁化準備快速梯度回波序列掃描，FOV 250 mm×250 mm，矩陣256×256，TR/TE=2 300 s/2.27 ms，TI 900 ms，層厚1 ms，層間距0，共采集176層全腦圖像；采用單次激發自旋回波平面成像序列，TR/TE=8 400 s/84 ms，FOV 256 mm×256 mm，矩陣240×240，32個擴散敏感梯度方向，體素2 mm×2 mm×2 mm，b值分別為0、1 000 s/mm2,層厚3 mm，層間距0，共采集50幅橫斷面圖像，采集時5 min 20 s。

1.2.3 數據處理 采用PANDA和 FSL軟件基于纖維素示蹤的空間統計分析(tract-based spatial statistics， TBSS)模塊對進行分析。先行預處理，將所有DTI圖像在非彌散加權B0圖像(b=0 s/mm2)上對齊，進行頭動及渦流矯正。然后在本地空間里計算出每例LDH圖。采用 Kendall的一致性系數量化每個體素彌散系數向量與26個最近體素的相似性，由此計算出彌散空間中每例的LDH值[5]。將全部FA數據通過非線性配準對齊到1×1×1的標準空間(MNI152)內，利用平均各向異性系數(fractional anisotropy， FA)圖創建平均FA骨架，設定FA閾值為0.2，顯示主要的白質纖維束。將配準后的LDH圖用同樣的非線性轉換矩陣投射到FA骨架上，并將空間坐標轉換到MNI152空間。采用廣義線性模型的兩樣本t檢驗模型分析輸出DTI數據，無閾值增強(threshold-free cluster enhancement， TFCE)定義組間差異有統計學意義的腦區(P<0.01且體素數>100)。采用FSL軟件自帶白質模板定位其解剖位置。

1.3 統計學分析 采用SPSS 25.0統計分析軟件。計量資料采用兩獨立樣本t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。分析SHPT組MoCA總評分與iPTH以及差異腦區LDH值的相關性，采用Pearson相關分析觀察iPTH值與差異腦區LDH值的相關性。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 組間臨床資料及MoCA總評分比較 2組患者臨床資料差異均無統計學意義(P均>0.05)，SHPT組MoCA總評分低于非SHPT組(P<0.05)，見表1。

2.2 組間差異腦區比較 相比非SHPT組，SHPT組雙側大腦半球出現彌漫性、對稱分布的腦白質LDH值減低，右側小腦半球出現局灶性LDH值減低區(P均<0.01，圖1)，腦干及小腦部分區域LDH值增高(圖2)。

2.3 SHPT組各臨床相關因素與MoCA總評分相關性分析 SHPT組MoCA總評分與iPTH水平呈負相關，與受教育程度呈正相關(P均<0.05)，見表2。

2.4 SHPT組MoCA總評分及iPTH水平與差異腦區的相關性分析 SHPT組MoCA總評分與左側皮質脊髓束的LDH值呈正相關(r=0.500，P=0.011)，見圖3，MoCA總評分與其他腦區的LDH值均無明顯相關(P均>0.05)，iPTH水平與差異腦區的LDH值均無明顯相關(P均>0.05)。

表1 2組患者臨床資料及MoCA總評分比較

圖1 組間LDH值有差異的腦區 黃色區域代表SHPT組LDH值較非SHPT組減低的腦區；綠色區域代表2組LDH值差異無統計學意義的腦區

圖2 組間LDH值有差異的腦區 紅色區域代表SHPT組LDH值較非SHPT組升高的腦區；綠色區域代表組間LDH值差異無統計學意義的腦區

表2 SHPT組各臨床相關因素與MoCA總評分相關性分析

圖3 MoCA總評分與左側皮質脊髓束LDH值的相關性散點圖

3 討論

本研究采用LDH觀察腦白質體素間的彌散特征。既往對于ESRD患者腦白質改變的研究[7-8]集中于體素內指標如FA、平均擴散系數(mean diffusion，MD)等[7]。LDH用于表征水分子擴散在鄰域內的整體相關性，并可探討水分子微觀結構性質的主體間可變性[5]。相鄰體素可以連接具有不同功能的皮質，例如，當胼胝體的一個體素受到破壞時，其相鄰體素有可能保持正常[7]。LDH反映腦白質局部彌散一致性信息，可以揭示傳統DTI參數(FA、MD等)不能檢出的腦白質微結構改變，為臨床研究SHPT患者腦白質改變及認知功能障礙關系提供新的視角。LDH值升高提示局部纖維束一致性增強，可能是受到纖維束髓鞘形成、直徑改變或白質纖維束密度不同的影響；LDH值增加可以解釋為神經重塑早期代償機制，且這種代償會隨病情進展而逐漸消失[9]。本研究SHPT組雙側大腦半球彌漫性、對稱性的LDH值減低，提示相比單純ESRD，ESRD伴SHPT患者大腦半球白質纖維束受損更加嚴重，神經重塑代償功能已經消失；LDH值升高區域集中在腦干及小腦，提示腦干及小腦白質纖維束神經重塑代償機制仍然發揮作用，相對大腦半球而言，受疾病病程進展的影響較輕。

關于LDH值的改變在大腦半球及小腦、腦干的差異性，結合既往研究，可解釋如下。TOESCU等[10]認為PTH調節循環和細胞內鈣水平, 鈣超載并可能誘發細胞凋亡。BRINES等[11]發現甲狀旁腺激素相關蛋白(parathyroid hormone-related proteins，PTHrP)和PTH/PTHrP受體基因在中樞神經系統中廣泛表達，在小腦顆粒細胞中均有高表達，而PTHrP通過 PTH/PTHrP受體抑制鈣通道活性，可能有助于維持正常神經元功能。小腦顆粒細胞中PTHrP高表達可在iPTH引起的鈣磷代謝紊亂中更加有效地保護小腦半球。腦干作為大腦及小腦的連接“橋梁”，可能對小腦也起到保護作用。這或許可以解釋LDH值減低區域主要見于大腦，而升高區域主要位于腦干及小腦。皮質脊髓束主要與運動功能相關[12]，L?VDéN等[13]認為皮質脊髓束的腦白質微結構改變與知覺速度相關。本研究中MoCA總評分與左側皮質脊髓束的LDH值呈正相關，提示雖然皮質脊髓束與認知功能的直接相關性較弱，但可能作為大腦與小腦的連接纖維而發揮間接作用，尤其在大腦白質纖維出現彌漫損傷時；MoCA總評分與其他腦區的LDH值均無明顯相關，可能與樣本量較小且患者配合不佳、影響了MoCA評分結果有關。

MoCA是認知功能障礙的篩選測試,優于公認的簡易精神狀態檢查(mini mental state examination，MMSE)篩選測試,不僅能夠評估執行功能,且對輕度認知障礙有更高的敏感度[14]。本研究中SHPT組患者的MoCA總評分明顯低于非SHPT組，患者年齡、性別、血鈣濃度及肌酐等與MoCA總評分無相關，iPTH水平與MoCA總評分呈負相關，提示iPTH可能在ESRD患者認知功能損傷中具有重要作用。

本研究的不足之處：①未考慮血糖等可能影響腎病因素；②樣本量較小。采用縱向研究更有利于觀察iPTH對腦結構及認知功能的影響，但隨訪周期較長，并受患者依從性影響；本組未能收集足夠數據進行縱向研究。

綜上所述，伴SHPT的ESRD患者腦白質LDH值減低區主要位于大腦半球，LDH值升高區域集中在腦干及小腦，提示相較于小腦及腦干，iPTH對大腦半球的影響更加明顯，有利于幫助臨床理解及進一步研究iPTH對腦白質及認知的損傷機制。