氣血雙補與氣陰雙補法配合同步放化療治療胸部惡性腫瘤臨床研究＊

李小軍，馮春蘭，陳東基

（甘肅省武威腫瘤醫院放療科，甘肅 武威 733000）

胸部腫瘤主要包括食管癌、肺癌、乳腺癌及縱隔腫瘤等，國際腫瘤研究機構（International Agency for ResearchonCancer）發布了有關全球癌癥狀況的研究數據，排第1 位的肺癌發病占總病例數的11.6%，并且是癌癥死亡的主要原因，占癌癥總死亡人數的18.4%[1]。在我國，對2015 年368 個腫瘤登記處的數據進行分析，胸部惡性腫瘤的發病率占全身惡性腫瘤發病率的34%(包括了肺癌、乳腺癌、食管癌等)，最常見的癌癥死亡包括肺、肝、胃、食管和結直腸，其中胸部腫瘤中的肺癌（23.4%）和食管癌（8.2%）占所有癌癥死亡的31.6%[2]。我國食管癌發病患者數占全世界的一半以上，肺癌其發病率和病死率逐年升高，由此可見胸部惡性腫瘤的治療尤為重要。胸部腫瘤因其特殊的解剖部位，臨近大血管、氣道、心臟，臨床中腫瘤常侵犯并包繞周圍組織，大多數患者發現時已為中晚期，失去了手術的機會。其次多為老年發病，部分患者因心肺功能原因而不能耐受手術，此時放化療成為其主要的治療手段，胸部惡性腫瘤患者在應用放射治療獲得療效的同時,也引起一些相關的不良反應加放射性肺炎、放射性食管炎、放射性心臟損傷[3-4]。近年來，中醫藥在治療腫瘤方面的獨特優勢已被國內外醫學界普遍認可。研究表明，許多中藥對癌細胞具有抑制或殺傷作用，一些中藥具有免疫調節作用[5]。能明顯減輕放化療毒副作用，增強腫瘤的細胞對放療、化療的敏感性，減少副反應的產生。我科經過多年的臨床實踐，在胸部惡性腫瘤放化療期間根據放療計劃中肺組織的受照劑量進行分層研究。2011 年1 月～2017 年12 月間，我們應用中醫辯證氣血雙補或氣陰雙補法配合同步放化療治療胸部惡性腫瘤360 例患者，現將結果報告如下。

1 臨床資料

選擇2011 年1 月至2017 年12 月間在武威腫瘤醫院就診的360 例中晚期胸部惡性腫瘤患者，TNM 分期標準參照《惡性腫瘤TNM 分期標準》[6]，其中食管癌為中晚期（T2N1M0、T3N1M0、T4 任何NM0期、任何T 任何NM1a、1b 期、Ⅱb～Ⅳ期），局部晚期肺癌(T1-3N2M0 期、TxN3M0 和T4NxM0 期)，乳腺癌為術后放療及胸壁復發，縱膈、氣管腫瘤、胸腔轉移瘤及其它腫瘤為術后殘留、復發及無法手術者。符合惡性腫瘤診斷標準者；病理證實為惡性腫瘤；年齡≤80 歲；KPS 評分≥70 分；無放化療治療禁忌癥；無嚴重內科疾病；預計生存期＞6 個月；自愿參加并書面簽署知情同意書。排除對化療藥物過敏者。按入院先后順序，采用隨機分組研究方法，將胸部惡性腫瘤病例分為放化療組與放化療+中藥組（氣血雙補法+放化療、氣陰雙補法+放化療），應用不同劑型的中藥配合同步放化療治療，治療組與對照組各180 例。對于放療計劃正常肺組織受照劑量：V5≥65%，平均劑量≥15Gy，作為分層依據，采用氣陰雙補法聯合放化療治療。兩組患者年齡、分期、體力狀況評分、病種、放化療劑量等一般資料比較無統計學差異(P＞0.05)，具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法

對照組和治療組均采用相同的同步放化療方案。放射治療:采用調強適形照射技術，靶區勾畫參照《放射腫瘤學》[7]中勾畫范圍標準，危及器官勾畫：根據ICRU50 號和60 號報告的定義[8-9]，放療劑量：計劃靶體積（PTV）54Gy/28 次，腫瘤靶體積（PGTV）60Gy/28 次,1 次/日，每周5 天，連續放療。正常組織劑量限制，脊髓PRV：Dmax≤45Gy；心臟：V40≤30%；肺：V20≤30%，平均劑量≤15Gy。患測肺（肺癌放療）：V20≤30%，平均劑量≤20Gy，以上限量盡可能滿足。兩組患者均根據詢證醫學證據采用同步化療，化療期間按相同原則予止嘔、加快代謝、護胃、保肝及營養支持等常規治療，不用其他免疫及抗腫瘤治療。

治療組根據正常肺組織受照劑量：V5≥65%，平均劑量≥15Gy，作為分層依據，采用氣陰雙補法聯合放化療治療。氣陰雙補法組方為四君子合沙參麥冬湯，藥物組成：黨參20g，麥冬20g，白術10g，茯苓10g，玉竹6g，花粉6g，冬桑葉6g，甘草6g。治療組中正常肺組織低于劑量限制者采用氣血雙補法聯合放化療治療。具有進食哽噎無法進食顆粒劑型者，口服八珍湯，藥物組成：黨參20g、熟地黃15g、白術10g、茯苓10g、當歸12g、白芍15g、川芎10g、甘草6g 組成，加生姜3 片，大棗2 枚。中藥湯劑日1 劑，水煎2 次取汁200ml 分早晚2 次服。無進食影響者口服本院自制扶正固本顆粒(甘肅省武威腫瘤醫院生產，批號：甘藥制字Z04061113)至疾病進展(組方:由黨參、黃芪、陳皮、山楂、補骨脂、女貞子、枸杞子、云苓、神曲、白術、麥芽、茵陳、菟絲子、雞血藤組成)，每日3 次，每次15g。

2.2 觀察指標

2.2.1 客觀療效

近期療效：主要為治療結束后90 天隨訪時完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）的病例數占總病例數的比例，結合每次隨訪時的CT、（和/或）MRI 檢查結果，根據RECIST1.1 版標準進行療效評價；總有效人數=CR+PR。遠期療效：評價患者1、2、3 年生存率，總生存期（OS）為受試者從入組開始到因各種原因導致受試者死亡之間的時間。局部未控制為放療結束后原病變部位出現病灶者。

2.2.2 放化療毒性反應評價

急性毒性反應：觀察試驗期間和放療結束后90天隨訪期間內急性毒性反應，根據臨床癥狀和體征、實驗檢查結果，采用放射腫瘤協作組（RTOG）急性放射損傷分級標準進行評價。晚期放射損傷：觀察隨訪期間內的毒性反應，根據臨床癥狀和體征、實驗檢查結果，采用放射腫瘤協作組（RTOG）晚期放射損傷分級方案進行評價。

2.2.3 隨訪評價時間

治療結束后6 個月、9 個月、12 個月、18 個月、24 個月、30 個月、36 個月、48 個月、60 個月。

2.3 統計學方法

應用SPSS22.0 統計軟件進行統計學分析，臨床資料可比性，客觀療效及毒副反應構成比的比較采用χ2檢驗，生存率計算采用Kaplan-Meier 法，差異檢驗用Logrank 法。

3 結果

3.1 兩組患者近期療效比較

表1 示，治療組總有效率為86.7%，對照組76.1%，兩組比較差異有統計學意義(P＜0.05)，治療組優于對照組。全部病例均隨訪至2019 年12 月31 日，中位隨訪時間為42 個月（5～84 個月），無失訪病例。

表1 兩組患者近期療效比較（例）

3.2 兩組患者遠期療效比較

表2、3 示，兩組患者1、2 年局控率及生存率比較差異有統計學意義(P＜0.05)，治療組可顯著提高患者局控率及遠期生存率（P＜0.05）。3 年局控率及生存率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

表2 2 組局部控制率比較

3.3 兩組患者毒副反應的比較

表4 示，治療組急性毒副反應和晚期放射損傷發生率低于對照組(P＜0.05)。

表4 兩組患者急性毒副反應和晚期放射損傷發生情況比較 (例)

4 討論

國外AI-Surraf 等進行的RTOG8501、RTOG92-07 研究，Curran、Zatloukal 等進行的RTOG9410，Albain 等進行的RTOG9309 多中心臨床研究奠定了中晚期食管癌、肺癌放化療在非手術治療標準方案的地位。但放化療導致的毒副反應，如：骨髓抑制、免疫功能低下、肝腎功能損害、相關放射性損傷一直是制約療效及患者生活質量的主要原因，放化療后免疫力低下亦是復發與降低生存率的重要原因。中醫藥及中西醫結合防治惡性腫瘤的研究已有40年的歷史，進展主要有下列幾個方面：（1）改善癥狀和生存質量，提高生存率；（2）對放、化療起減毒增效的效應；（3）預防復發、轉移，阻斷癌前病變。中醫藥治療腫瘤臨床與實驗研究緊密結合，實驗研究為闡明療效機制、辯證客觀化、治療規范化提供了科學依據。張海峰等[10]采用康艾注射液合并放射治療中晚期食管癌與單純放射治療進行對照觀察，結果康艾注射液配合放療提高了中晚期食管癌患者的近期療效(P＜0.05)，明顯減輕放療過程中的毒副作用(P＜0.05)。藥理學研究與臨床數據完全符合。

中醫治療腫瘤的基本方法有理氣活血、扶正固體、清熱解毒、軟堅散結、化痰祛濕、以毒攻毒、養陰清熱、健脾益腎、內服外治法。由于骨髓造血系統增殖旺盛,細胞對放化療較為敏感,放化療后常出現骨髓抑制、免疫功能低下，中醫認為此乃熱毒傷及骨髓肝腎生化之源而致血氣虛,治則需氣血雙補。中醫學認為，放射線為“熱毒”之邪，胸部放療后，燥熱灼傷肺津，腫瘤致氣血於阻，瘀久化熱更傷肺津，故內外合邪誘發放射線肺炎。治則需氣陰雙補。八珍湯源自《正體類要》，為補氣方四君子湯和補血方四物湯的合方，是中醫臨床“氣血雙補”的代表方劑。四君子合沙參麥冬湯為補氣方四君子湯和養陰方沙參麥冬湯的合方，是中醫臨床“氣陰雙補”的代表方劑，方中黨參與麥冬相配，益氣養陰，補足正氣，共為君藥。據此，我科采用中醫辯證氣血雙補或氣陰雙補法配合同步放化療治療胸部惡性腫瘤。結果表明，放化療患者中治療組近期客觀療效（86.7%）優于對照組（76.1%），治療組1、2 年局控率及生存率優于對照組。現代藥理學研究中藥、中藥復方及其提取物合并用于放化療，可促進腫瘤消退，降低放療劑量，起到放療增敏作用。尤其是活血化瘀類、補益固本類和清熱解毒類中藥。川芎、紅花、桃仁、雞血藤、赤芍、川芎嗪、川紅注射液具有改善血液循環、改善組織供氧作用。β-欖香烯可以調節細胞周期，使癌細胞處于分裂周期的G2／M 期，提高放射敏感性[11]。我們的組方中配伍了川芎、黨參等提高放療敏感性的中藥，提高了近期療效，提高了局控率和生存率。兩組患者3 年局控率及生存率差異無統計學意義，可能與中醫藥需要長期用藥有關。氣血雙補法和氣陰雙補法中醫藥具有減輕骨髓抑制、肝腎功能損害、放射性肺炎、放射線肺纖維化等放化療毒副反應，治療組明顯輕于對照組(P＜0.05)。在放化療過程中,輔以有效的中藥治療,將有助于提高腫瘤療效與療后的機體免疫狀態，同時減輕放化療的毒副反應。其作用機理為：①提高機體細胞免疫和體液免疫，增加IgM 抗體、T 細胞及B 細胞功能，提高巨噬細胞、網狀內皮(干細胞)系統吞噬功能及淋巴細胞轉化功能，提高NK 細胞活性，誘導產生干擾素、白細胞介素；組方中當歸具有活化B 淋巴細胞，促進淋巴細胞產生IL-2 之功效[13]。②通過影響細胞周期及放射敏感相關基因，使腫瘤細胞周期再分布減少腫瘤內的乏氧細胞，改善微循環，從而提高放射敏感性[14]；③具有類激素作用，能保護骨髓，升高血像，減輕放化療并發癥，改善患者全身狀況，提高患者的生活質量，達到增效減毒的目的[15]。④放射性肺損傷的發生機理普遍認為與肺泡Ⅱ型細胞損傷、自由基產生過多、細胞因子含量增多等關系密切，氣陰雙補法組方中沙參麥冬湯具有清肺養陰以清解放射之熱毒，止咳平喘，促進肺組織損傷修復，減輕了放射性肺炎與肺纖維化的發生。據此，我們認為氣血雙補與氣陰雙補法配合同步放化療治療胸部惡性腫瘤有廣闊的應用前景，值得臨床推廣使用。