茶堿類藥物輔治中重度COPD對患者血栓前狀態及免疫功能的影響

楊猛 姚揚偉 吳峰杰 顧陽陽

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一種慢性進行性疾病，伴有不可逆性氣流阻塞，是全球主要的重大公共衛生問題之一，發病率、致殘率及致死率均較高，我國COPD的患病率約為5%～13%，公眾健康受到嚴重的影響，并對家庭及社會造成較重的經濟負擔［1-2］。因此，做到延緩COPD的疾病進展具有重要意義，對COPD穩定期進行有效治療可延緩病情的進展，并提高患者的生活質量。茶堿是應用時間較長的COPD治療藥物，但是該藥物多能引起頭痛、失眠、惡心嘔吐等不良反應［3］；多索茶堿是一種較新的黃嘌呤衍生物，作用機制與茶堿類似，但是該藥物與腺苷受體的親和力較強，不良反應發生率較低［4］。研究發現，由于氣道炎癥的不斷刺激，使患者血液呈現高凝狀態，即血栓前狀態，而該狀態的存在與COPD的發生密切相關［5］；此外，COPD患者的免疫功能指標也會發生不同程度的變化。本研究旨在探討茶堿類藥物輔治中重度COPD對患者血栓前狀態及免疫功能的影響，對94例中重度COPD患者的臨床資料進行回顧性分析，現將本研究的一般情況概述如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2017年6月間在本院呼吸內科就診的94例中重度COPD患者以及同期來本院進行健康體格檢查的60例健康者作為觀察對象。納入標準：（1）所有患者均符合2016年慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）的診斷標準［6］；（2）中重度患者均符合中華醫學會呼吸病學分會擬定的肺功能分級標準［7］，中度患者：1秒用力呼氣量（FEV1）范圍是50%～80%預計值，重度患者：FEV1范圍是30%～＜50%預計值；（3）所有觀察對象均同意本次研究并簽署知情同意書。排除標準：（1）合并血栓的患者；（2）凝血功能異常或者其他血液疾病；（3）目前應用抗凝及止血的患者；（4）處于應激狀態的患者。本研究多索茶堿組和茶堿組患者均處于COPD穩定期，均為中度和重度患者，且該兩組患者及對照組均具有完善的檢查結果及病例資料。三組患者的年齡、體重、性別、民族及疾病嚴重程度等基本資料差異均無統計學意義（均P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 三組基本資料比較（±s）

表1 三組基本資料比較（±s）

組別 n 年齡(歲) 體重(kg) 性別［n(%)］ 民族［n(%)］ 嚴重程度(n)男 女 漢族 少數民族 中度 重度多索茶堿組 47 63.6±11.7 68.4±8.5 20(42.6) 27(57.6) 30(63.8) 17(36.2) 26 21茶堿組 47 64.1±10.3 67.6±9.2 21(46.7) 26(53.3) 32(68.1) 15(31.9) 28 19對照組 60 63.5±10.7 67.5±10.6 26(43.3) 34(56.7) 39(65.0) 21(35.0) - -F/t/χ2值 0.7657 0.6638 0.0445 0.2034 0.1741 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

1.2 方法 多索茶堿組口服多索茶堿片（福安藥業集團寧波天衡制藥有限公司），口服0.4g/次，2次/d，分別于早飯及晚飯后隨即用溫開水送服。茶堿組患者口服茶堿緩釋片（山東新華制藥股份有限公司），口服0.4g/次，1次/d，早飯后隨即用溫開水送服。兩組患者治療前后及對照組受試者均空腹采集上肢靜脈血，采用全自動凝血分析儀（型號：Sysmex希森美康CA60000）測定凝血酶原時間（PT）、活化的部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體（D-D），采用全自動血液細胞分析儀（型號：XFA6100）測定血小板計數（PLT）和血紅蛋白（HB）；采用單向免疫擴散法測定血清IgG、IgA、IgM；采用流式細胞儀檢測外周血T淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+）。

1.3 觀察指標 （1）血栓前狀態指標。（2）免疫功能指標。（3）不良反應發生率。（4）其他指標，包括圣·喬治呼吸問卷評分（SGRQ）、急性加重發作次數、6min步行距離（6MWD）。

1.4 統計學方法 采用SPSS22.0統計軟件。計量資料以（±s）表示，同一組別治療前后的比較采用配對t檢驗，兩樣本的比較采用獨立樣本的t檢驗；計數資料以%表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組受試者治療前后血栓前狀態指標的比較 見表2。

2.2 三組受試者治療前后免疫功能指標的比較 見表3。

表2 三組受試者治療前后血栓前狀態指標的比較（±s）

表2 三組受試者治療前后血栓前狀態指標的比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05；與茶堿組治療后比較，△P＜0.05

組別 n 時間 HB（g/L） D-D（μg/ml） FIB（g/h） APTT（s） PLT（1×109） PT（s）多索茶堿組 47 治療前 145.2±18.2# 502.2±382.1# 3.9±0.8# 31.5±3.4 223.2±45.3 11.6±0.7治療后 138.7±12.5*#△ 160.7±120.2*#△ 2.4±0.7*#△ 31.2±3.2 221.3±54.9 11.2±0.9茶堿組 47 治療前 145.8±17.4# 501.4±366.6# 4.0±0.9# 31.8±2.8 223.8±46.2 11.4±0.8治療后 140.7±16.4*# 180.9±114.2*# 2.7±0.8*# 31.4±3.6 222.6±55.7 11.3±0.6對照組 60 135.6±13.2 139.9±85.5 2.0±0.5 31.1±3.5 219.0±51.9 11.5±1.1

表3 三組受試者治療前后免疫功能指標的比較（±s）

表3 三組受試者治療前后免疫功能指標的比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05；與茶堿組治療后比較，△P＜0.05

組別 n 時間 IgG（g/L） IgA（g/L） IgM（g/L） CD3+ CD4+ CD8+ CD4+ /CD8+多索茶堿組 47 治療前 9.3±1.4# 1.0±0.2# 1.6±0.2# 57.3±0.8# 31.2±1.4# 29.4±0.8 1.1±0.2#治療后 10.8±1.6*#△ 1.6±0.3*#△ 2.0±0.5*#△ 63.5±1.0*#△ 42.2±1.6*#△ 29.1±2.1 1.6±0.4*#△茶堿組 47 治療前 9.4±1.2# 1.0±0.3# 1.5±0.3# 56.9±0.9# 31.3±1.3# 29.0±0.2 1.0±0.1#治療后 10.0±1.3*# 1.3±0.4*# 1.7±0.4*# 58.4±1.9*# 35.5±1.7*# 28.9±1.1 1.2±0.3*#對照組 60 11.3±1.5* 1.8±0.4 2.2±0.4 68.5±1.5 48.6±2.0 29.5±2.2 1.9±0.5*

2.3 多索茶堿組與茶堿組不良反應發生率的比較 見表4。

表4 多索茶堿組與茶堿組不良反應發生率的比較［n（%）］

2.4 多索茶堿組與茶堿組患者治療前后其他指標的比較 見表5。

表5 多索茶堿組與茶堿組患者治療前后其他指標的比較（±s）

表5 多索茶堿組與茶堿組患者治療前后其他指標的比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與茶堿組治療后比較，#P＜0.05

組別 時間 SGRQ 6MWD 急性加重發作次數多索茶堿組（n=47） 治療前 57.4±13.2 317.5±52.3 7.8±2.4治療后 43.6±11.8*# 368.2±48.4*# 4.5±1.6*#茶堿組（n=47） 治療前 56.9±12.7 318.1±46.6 7.9±2.7治療后 49.8±12.3* 332.9±45.2* 5.7±1.3*

3 討論

COPD作為一種呼吸道阻塞性疾病，對患者的生活及健康造成嚴重影響，目前尚無完全治愈的方法，治療的主要目標是穩定病情，防止病情加重，因此選擇有效安全的藥物對COPD治療具有重要作用。茶堿是既往常用的COPD的治療藥物，常用劑量為250～400mg，服用 2～3 次 /d，但是不良反應發生率較高，目前COPD全球防治倡議推薦的茶堿劑量為100～600mg，服用1次/d，可降低不良反應發生率；本研究給予患者茶堿緩釋片劑量為400mg，口服1次/d；而多索茶堿是茶堿的衍生物之一，其支氣管平滑肌松弛作用顯著強于茶堿，并能鎮靜止咳，藥效時間久，患者對該藥無依賴性。

由于COPD的不可逆氣流受限，導致組織長期缺氧，對患者的紅細胞數量及結構造成了不良影響，使紅細胞數量增加，進而增加了紅細胞內HB，血液粘度也因此增高，使微血栓加速形成。由于COPD患者多為老年人群，人體組織型纖溶酶原激活物以及部分凝血因子的活性均較高，而纖溶、抗凝作用較為低下，進而增加了血小板聚集和粘附作用，促進了血栓的形成。FIB是凝血系統中的一種重要蛋白質，可反映血液粘滯性。APTT和PT均是反應內源性及外源性凝血系統的敏感指標，可反應凝血是否正常。D-D是纖溶活性的敏感指標，可有效評估體內血栓形成及高凝狀態，COPD患者D-D水平顯著高于正常人。本研究結果顯示，經治療，多索茶堿組及茶堿組的HB、D-D、FIB值均低于治療前（均P＜0.05），且多索茶堿組上述指標值均低于茶堿組（均P＜0.05），但是治療后兩組的HB、D-D、FIB值仍高于對照組人群，說明多索茶堿及茶堿均能改善患者的血液高凝狀態，且多索茶堿的效果更顯著；而三組受試者間的APTT、PLT和PT差異無統計學意義，可能與樣本量較小有關。COPD的氣道慢性炎癥長期對人體免疫系統造成刺激，致使免疫系統受到細菌或病毒的侵襲，導致細胞免疫及體液免疫功能紊亂，B淋巴細胞及T淋巴細胞亞群異常，血清中免疫球蛋白IgG、IgA、IgM水平降低，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+值也降低。本研究結果顯示，治療后，多索茶堿與茶堿組患者的IgG、IgA、IgM、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+值均高于治療前（均 P＜0.05）；且多索茶堿組上述指標值均高于茶堿組（均P＜0.05），但是均低于對照組（均P＜0.05），說明多索茶堿與茶堿均能改善患者的免疫功能。且多索茶堿組患者的不良反應發生率顯著低于茶堿組，多索茶堿的安全性更高。治療后，多索茶堿組與茶堿組患者SGRQ及急性加重發作次數均低于治療前、6MWD均高于治療前（均P＜0.05），且多索茶堿組上述指標均優于茶堿組（均P＜0.05），說明多索茶堿與茶堿治療COPD的療效均較為顯著，且多索茶堿相對茶堿的功能更佳。

長期慢性炎癥的刺激，對機體免疫功能及血凝狀態均會造成顯著不良影響，而這些不良影響導致病情不斷惡化，繼而產生炎癥刺激與免疫功能、血凝功能異常之間出現惡性循環，因此，緩解COPD患者的血栓前狀態、改善其免疫功能，控制病情惡化，具有重要的臨床意義。本研究采用的多索茶堿與茶堿均可顯著改善中重度COPD患者的血栓前狀態及其免疫功能，且多索茶堿的效果更為顯著，安全性更高，值得推廣應用。