原發性高尿酸血癥的不同分型與臨床特征的相關性分析

李達 茅瑛琦 程曉霞

原發性高尿酸血癥（HUA）是常見的代謝性疾病，我國成人HUA的發病率為13.3%［1］，且與其他代謝性疾病如糖尿病、高脂血癥等一樣有逐步增高的趨勢。HUA不僅可引起痛風，HUA還是高血壓、糖尿病、血脂異常、慢性腎臟病和心血管疾病的獨立危險因素［2］。因此，如何減少HUA的發生，減少HUA所致的各種合并癥和危險因素，是一項極其重要的工作。HUA的發生與尿酸過度產生和（或）尿酸排泄不足有關。臨床上根據HUA發生的機理分成三型［3］，即生成過多型、排泄障礙型和混合型。本資料擬通過分析不同分型HUA患者的臨床特點，為HUA的正確治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月至2019年3月在杭州市中醫院住院、診斷為原發性HUA且腎小球濾過率（GFR）＞30ml/（min·1.73m2）（MDRD）患者。排除標準：排除惡性腫瘤及放化療后、入組前1個月服用降尿酸藥及其他影響血尿酸的藥物（如利尿劑、阿司匹林、吡嗪酰胺、環孢素、他克莫司、細胞毒藥物等）、甲狀腺功能減退、甲狀旁腺功能亢進、劇烈運動、橫紋肌溶解、原發性腎臟疾病等患者。本研究經杭州市中醫院倫理委員會批準。

1.2 方法 收集HUA患者的基本特征和臨床資料。（1）一般情況：包括性別、年齡、病程、吸煙史、飲酒史、體重指數、高血壓病史、冠心病病史、痛風性關節炎病史及是否有HUA家族史。（2）實驗室指標：包括膽固醇、甘油三酯、空腹血糖、餐后2h血糖、血尿酸（Sua）、血肌酐（Scr）、GFR（MDRD）、尿肌酐（Ucr）、尿尿酸（Uua）。影像檢查包括肝臟B超、雙腎B超。（3）診斷標準：尿酸排泄分數（FEua）=Uua/Sua×（Scr/Ucr）×100%，FEua＞12%為尿酸生成過多型，7%≤FEua≤12%為混合型，FEua＜7%為排泄障礙型［3］。肥胖定義為 BMI≥ 28kg·m-2［4］。高血壓定義為非同日3次測量血壓，血壓≥140/90mmHg［5］。糖尿病定義為糖尿病癥狀加隨機血糖≥11.1mmol/L，或空腹血糖≥7.0mmol/L或口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）餐后2h血糖≥11.1mmol/L［6］。血脂異常定義為膽固醇≥5.2mmol/L和（或）甘油三酯≥1.7mmol/L［7］。脂肪肝超聲診斷標準參照《非酒精性脂肪性肝病診療指南》中超聲診斷標準［8］。冠心病定義為冠脈造影發現心外膜下冠狀動脈直徑狹窄＞50%，且有典型心絞痛癥狀或無創檢查發現心肌缺血證據［9］。近端腎小管損傷定義為尿α-微球蛋白／尿肌酐比值（α-MG／Ucr比值）≥15mg/g［10］。雙腎大小的正常值標準：中國成人腎臟的長、寬、厚度分別為10.5～11.5cm、5～7.2cm、2～3cm［11］。

1.3 統計學方法 采用 SPSS19.0統計軟件。正態分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用方差分析。不符合正態分布的計量資料用M（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗。計數資料以n或%表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多元二分類logistic回歸校正混雜因素以評價不同分型HUA的臨床特點差異，多元線性回歸評價不同分型HUA與eGFR的關系。所有統計學分析均為雙側檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組一般資料比較 見表1。

表1 不同分型HUA患者基本情況

2.2 各組伴發疾病比較 見表2。

表2 不同分型HUA患者合并癥情況［n（%）］

2.3 各組腎臟病變比較 見表3。

表3 不同分型HUA患者腎臟病變情況［n（%）］

2.4 混雜因素校正 采用多元二分類logistic回歸分析，和排泄障礙組比較，校正年齡、病程、痛風史后，混合組和生成過多組伴發血脂異常的風險比分別為 0.42（95%CI：0.19～0.93，P=0.03）、0.30（95%CI：0.12～0.78，P=0.01）；生成過多組伴發脂肪肝的風險比 為 0.24（95%CI：0.09～0.64，P=0.01）；混 合組和生成過多組出現近端腎小管損傷的風險比分別為3.00（95%CI：1.31～6.68，P=0.01）、7.78（95%CI：2.31～26.22，P=0.001）。采用多元線性回歸分析，以eGFR為因變量，以排泄障礙組為對照設置啞變量，校正混雜因素后顯示，混合組和生成過多組的eGFR分別較排泄障礙組低 12.79ml/（min·1.73m2）（95%CI：-21.23 ～-4.34，P=0.003）、11.70ml/（min·1.73m2）（95% CI：-21.43～-1.96，P=0.02）。

3 討論

HUA是心血管疾病、代謝和腎臟疾病發生和發展的獨立危險因素［2］。因此，糾正高尿酸血癥可以阻止或延緩上述疾病的發生。HUA的形成具有不同的病理、生理基礎，降尿酸藥物的選擇亦應基于不同的機制選用不同作用的藥物，才能起到應有的效果，如促尿酸排泄藥適用于尿酸排泄障礙者，而抑制尿酸生成的藥物適用于尿酸生成過多的患者。目前臨床上降尿酸藥物包括黃嘌呤氧化酶抑制劑、促尿酸排泄藥及尿酸酶。各類降尿酸藥物，均有其不同的毒副作用。尿酸酶如拉布立酶，免疫原性強，易出現過敏反應，黃嘌呤氧化酶抑制劑及促尿酸排泄藥可出現肝功能受損、骨髓抑制等不良反應。降尿酸治療常是終生治療，患者的不耐受或者藥物的不合理選擇會導致治療的失敗。因此明確HUA的分型及其臨床特點，選擇合理的藥物對減少藥物副作用、控制血尿酸至合理范圍有重要意義。

既往有研究顯示［12］，隨著GFR降至約30ml/min，雖腎臟的尿酸清除率降低，但是FEua保持相當穩定。本資料選取GFR＞30ml/min的原發性高尿酸血癥患者，通過FEua進行分型，分為生成過多、排泄障礙和混合型三種類型，發現尿酸排泄障礙是HUA的主要類型，占總數的76.9%。本資結果顯示，HUA好發于中年以上的男性（83.3%），肥胖、并有吸煙或飲酒史者約占1/3，血尿酸升高的程度在三組分型中無明顯差異；三組患者中＞2/3的患者可出現痛風，而混合型患者出現痛風的比例要高于排泄障礙型，既往文獻報道，大部分痛風患者屬于尿酸排泄障礙型［13］，這與本研究不符，可能與樣本數偏少有關。HUA常伴隨心血管疾病和代謝疾病，但是不同分型之間合并癥的分布差異研究較少。本資料發現排泄障礙組伴有血脂異常、脂肪肝的風險較高，與生成過多組比較有明顯的差異。但排泄障礙組和其他二組比較伴發高血壓、糖尿病的風險無顯著差異。

腎臟是HUA損傷的主要臟器，可以引起腎結石、尿酸性腎病甚至發展至終末期腎病。HUA患者可同時出現一種或幾種腎的病變；亦有單純表現為痛風性關節炎而不損及腎臟者。本研究校正混雜因素后，發現混合組和生成過多組的腎結石患病風險與排泄障礙組比較有減少的趨勢，但無顯著差異。本資料發現混合組和生成過多組的eGFR較排泄障礙組低，近端腎小管損傷比例較排泄障礙組高。三組之間基線資料存在差異，而年齡病程的增長是腎功能減退的危險因素，本研究調整這些因素后，發現混合組和生成過多組的腎臟損害風險仍然高于排泄障礙組。目前HUA分型和腎臟損害之間的相關性研究較少，需要進一步的研究支持。校正混雜因素后，混合組和生成過多組的腎臟縮小風險和排泄障礙組比較無顯著差異，而混雜因素中有無痛風史的OR值為7.05，P=0.001，HUA病程的OR值為1.08，P=0.001，因此校正前組間的腎臟縮小存在差異與組間痛風史及病程不同有關，尚不能認為組間腎臟縮小風險存在不同。

綜上所述，不同分型HUA在實驗室檢查、臨床表現及腎臟損害方面有明顯的不同點：排泄障礙型更多合并血脂異常，生成過多型較少合并脂肪肝，混合型及生成過多型腎小管損傷、腎功能受損風險較排泄障礙型更高，臨床上應注意不同分型HUA并發癥及合并癥的差異。由于本研究病例數不多，生成過多組比例偏少，有待于今后的研究進行完善。