老年重癥社區獲得性肺炎合并心功能不全機械通氣撤機失敗的預測與分析 ???

朱瑤麗 楊嘉雯 李瑤瑤 鄭曉濱 譚萃妍 程滔 黎寧君 鐘勁 陳華 陳敏英

【摘要】目的 探索有創機械通氣的老年重癥社區獲得性肺炎（SCAP）合并心功能不全患者撤機失敗的影響因素。方法 收集進行有創機械通氣并符合撤機條件的105例65歲及以上的老年SCAP合并心功能不全患者臨床資料，進行自主呼吸試驗（SBT），撤機48 h內無需呼吸機支持納入撤機成功組，不能通過SBT或SBT后撤機48 h內需重新上機納入撤機失敗組，對撤機失敗的危險因素進行單因素及多因素Logistic回歸分析，通過回歸模型構建新的聯合預測因子和建立受試者工作特征（ROC）曲線對比聯合預測因子與各原始指標 ROC 曲線下面積（AUC），以約登指數最大值時確定最佳臨界值，計算靈敏度、特異度及預測準確率等參數。結果 撤機成功49例，撤機失敗56例。撤機失敗組患COPD者比例、機械通氣時間≥14 d者比例、N端腦鈉肽激素原（NT-proBNP）、急性生理與慢性健康狀況系統評分Ⅱ（APACHEⅡ）及序貫器官衰竭（SOFA）評分高于撤機成功組（P均< 0.05）;撤機失敗組患者CD3+ T淋巴細胞計數、CD3+CD4+ T淋巴細胞計數、CD3+CD8+T淋巴細胞計數均低于撤機成功組患者（P均< 0.001）。多因素Logistic回歸結果顯示，NT-proBNP異常（> 5000 ng/L，OR = 0.132，P = 0.003）、機械通氣時間≥14 d（OR = 15.692，P = 0.001）、CD3+CD4+ T淋巴細胞計數（OR = 0.995，P = 0.013）是影響撤機的主要因素。其中NT-proBNP異常（> 5000 ng/L）和機械通氣時間≥14 d為危險因素，CD3+CD4+ T淋巴細胞計數為保護因素。建立多因素回歸預測模型，繪制ROC曲線，3個分類變量擬合的聯合預測因子預測撤機失敗的AUC高于機械通氣時間≥14 d的AUC（0.894 vs. 0.710，P < 0.05）。預測因子最佳臨界值為 0.653時，預測撤機失敗的靈敏度為80.4%，特異度為89.8%，預測準確率為70.2%。 撤機失敗組ICU住院時間和病死率均高于撤機成功組（P均< 0.05）。結論 NT-proBNP異常（> 5000 ng/L）和機械通氣時間≥14 d是老年SCAP合并心功能不全患者機械通氣撤機失敗危險因素，CD3+CD4+ T淋巴細胞計數為保護因素，CD3+CD4+ T淋巴細胞計數低于293/μl可能預示撤機失敗。3個因素聯合預測判斷準確率可能優于僅使用單一指標。撤機失敗者ICU住院時間和病死率均高于撤機成功者。

【關鍵詞】老年;社區獲得性肺炎;撤機;危險因素;預測

【Abstract】Objective To predict and analyze the risk factors of weaning failure from invasive mechanical ventilation in the elderly patients diagnosed with severe community-acquired pneumonia （SCAP） complicated with cardiac dysfunction. Methods Clinical data of 105 SCAP patients aged 65 years and above who received invasive mechanical ventilation and met the weaning criteria were collected. Patients who passed the spontaneous breathing trial （SBT） and did not need the ventilator within 48 h were enrolled into the weaning success group. Those who failed to pass the SBT or required the ventilator within 48 h were enrolled into the weaning failure group. The risk factors associated with weaning failure were statistically analyzed by univariate and multivariate Logistic regression analyses. Logistic regression model was formulated to construct the new combined predictive factors and delineate the receiver operating characteristic （ROC） curve. The area under the ROC curve （AUC） for both the new and original factors was statistically compared. The optimal cut-off value was obtained where the Youden index reached the maximum value. The parameters， such as sensitivity， specificity and predictive accuracy， were calculated and statistically compared. Results Forty-nine patients were allocated in the weaning success group and 56 in the weaning failure group. In the weaning failure group， the proportion of chronic obstructive pulmonary disease （COPD）， the proportion of duration for mechanical ventilation≥14 d， N-Terminal pro-brain natriuretic peptide （NT-proBNP） level， Acute Physiology and Chronic Health Evaluation systemⅡ （APACHEⅡ） and Sequential Organ Failure Assessment （SOFA） scores were significantly higher compared with those in the weaning success group （all P < 0.05）; The CD3+ T， CD3+CD4+ T and CD3+CD8+ T cell counts in the weaning failure group were remarkably lower than those in the weaning success group （all P < 0.001）. Multivariate Logistic analysis revealed that abnormal NT-proBNP level （> 5000 ng/L， OR = 0.132， P = 0.003）， duration of mechanical ventilation≥14 d （OR = 15.692， P = 0.001） and CD3+CD4+ T cell count （OR=0.995， P = 0.013） were the main influencing factors of weaning failure. Among them， NT-proBNP （> 5000 ng/L） and duration of mechanical ventilation≥14 d were the risk factors， whereas CD3+CD4+ T cell count was the protective factor. CD3+CD4+ T cell count might be a risk factor of weaning failure. Multivariate Logistic regression model was established and the ROC curve was delineated. The AUC for the new combined predictive factors fitted by three categorical variables was higher than that of duration of mechanical ventilation≥14 d （0.894 vs. 0.710，P < 0.05）. The optimal cut-off value for the new combined predictive factors was 0.653. The sensitivity， specificity and predictive accuracy of the new predictive factors for weaning failure were 80.4%， 89.8% and 70.2%， respectively. The length of ICU stays and mortality in the weaning failure group were significantly higher than those in the weaning success group （both P < 0.05）. Conclusions Abnormal NT-proBNP level （> 5000 ng/L） and duration of mechanical ventilation≥14 d are the risk factors of the weaning failure from invasive mechanical ventilation in the elderly SCAP patients complicated with cardiac dysfunction. The CD3+CD4+ T cell count is a protective factor， and the CD3+CD4+ T cell count below 293 /μl may be a risk factor of weaning failure. The predictive accuracy of the combined three factors is probably higher compared with that of one single factor. In the weaning failure group， the length of ICU stay and mortality rate are higher than those in the weaning success group.

【Key words】Elderly;Severe community-acquired pneumonia;Weaning;Risk factor;Prediction

社區獲得性肺炎（CAP）是目前老年人面臨的日益嚴重的問題，具有發病率高、病情進展快及病死率高等特點。如患者存在衰老相關的生理變化和慢性基礎疾病如充血性心力衰竭、心腦血管疾病、腎衰竭、糖尿病等，病死率將更高[1-4]。CAP合并心功能不全常見，為病死率增加的原因之一[5]。重癥CAP（SCAP）的病死率高達48%[6]。目前，有創機械通氣治療是老年SCAP患者呼吸衰竭最主要的生命支持手段。機械通氣患者中約30%首次進行SBT失敗，而通過SBT后48 h內被迫再次氣管插管約15%，反復撤機失敗患者，ICU住院時間延長且病死率明顯升高[7]。因此，評估撤機失敗危險因素，給予相應處理對策，可能有助于進一步優化老年SCAP患者的管理，提高撤機成功率，改善預后。為此，筆者收集近年相關病例，借助Logistic回歸分析構建聯合預測老年SCAP撤機失敗因素的模型，現報告如下。

對象與方法

一、研究對象

選擇2017年1月至2019年5月在我院住院的65歲及以上的老年SCAP合并心功能不全患者。本研究符合醫學倫理學標準，經醫院倫理委員會審批{中大五院[2016]倫字第（K15-1）號}，入組患者均愿意接受本研究實驗室檢查，明確本研究的目的、意義，并簽署知情同意書。

二、病例納入標準和排除標準

1. 納入標準

包括：①符合中華醫學會公布的CAP診斷和治療指南（2016年版）中SCAP的診斷標準;②合并心力衰竭;③不適用無創通氣，或無創通氣失敗，須接受有創機械通氣治療患者且符合撤機篩查試驗，如a.引起機械通氣的原發病因得到有效緩解或祛除，b. 咳嗽反射良好、氣道分泌物較少，c.氧合指標PaO2/FiO2≥150 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）、PEEP≤5 cm H2O（1 cm H2O = 0.098 kPa）、FiO2≤0.4、pH≥7.25，對于COPD患者pH﹥7.30、FiO2 < 0.35、PaO2 > 50 mm Hg，d. 血流動力學穩定，無心肌缺血動態變化，無明顯低血壓，未使用或使用極少量血管活性藥物，e.有自主呼吸能力;④ICU住院時間 > 24 h[8-9]。

2. 排除標準

符合以下1項者即予排除：①合并結核病等其他肺部疾病、自身免疫性疾病、重癥肌無力、結締組織病者及其他部位炎癥疾病;②合并膈肌功能障礙及腹腔大量積氣、腹水;③合并精神分裂癥、心理障礙等精神疾病。

3. 研究方法

分組符合撤機篩查試驗患者，結合機械通氣臨床應用指南（2006年）及美國胸科醫師學會/美國胸科學會機械通氣脫機臨床實踐指南進行撤機[9-10]。首先進行自主呼吸試驗（SBT），符合SBT成功客觀指標：動脈血氣指標達到FiO2 < 0.40、脈搏血氧飽和度≥0.85 ～ 0.90，或PaO2≥50 ～ 60 mm Hg，或pH≥7.32，或PaCO2増加≤10 mm Hg，血流動力學指標穩定，如心率低于120次/分且心率改變 < 20%，收縮壓90 ～ 180 mm Hg、血壓改變 < 20%，不需血管活性藥，呼吸頻率≤30次/分或呼吸頻率改變≤50%。撤機過程如下：先予3 min SBT，包括3 min T管試驗和CPAP 5 cm H2O/壓力支持通氣（PSV）試驗（吸氣壓5 ～ 8 cm H2O）。密切觀察患者的生命體征，患者符合下列指標時中止SBT 轉為機械通氣：①淺快呼吸指數（RVR）≥105;②呼吸頻率 ≤8次/分或≥35次/分;③心率≥140次/分或變化 ≥20%，出現新發的心律失常;④自主呼吸時潮氣量 ≤4 ml/kg;⑤SaO2≤0.9。

3 min SBT通過后，繼續120 min，不能通過SBT轉為機械通氣者納入撤機失敗組，若患者能夠耐受則撤除氣管插管，在未來48 h內不需要再次插管或無創通氣輔助納入撤機成功組。通過SBT的拔管失敗高危患者，先予無創通氣或經鼻高流量濕化氧療輔助，若48 h內不需重新插管機械通氣者納入撤機成功組，48 h內需重新插管機械通氣者納入撤機失敗組。

三、藥物治療方案

藥物治療根據CAP診斷和治療指南（2016年版）初始經驗性抗感染治療方案給予抗感染治療：①青霉素類/酶抑制劑復合物、三代頭孢菌素/

酶抑制劑復合物、厄他培南等碳青霉烯類聯合大環內酯類;②青霉素類/酶抑制劑復合物、三代頭孢菌素/酶抑制劑復合物、厄他培南等碳青霉烯類聯合喹諾酮類;③對懷疑流感病毒或真菌感染的SCAP患者，按推薦常規進行病原學檢查，并按指南積極抗病毒或抗真菌治療，若血清降鈣素原水平< 0.1 μg/L，則考慮停用抗菌素[8， 11-12]。

四、資料收集

所有臨床及實驗室數據均采用患者入ICU時數據，包括一般情況、基礎疾病、血常規、炎癥指標、生化指標、T淋巴細胞亞群分布、血氣分析、有創機械通氣情況、總住院時間、癥狀發生到就診時間、誤吸情況、是否多葉肺炎、急性生理與慢性健康狀況系統評估Ⅱ（APACHEⅡ）評分、序貫器官衰竭（SOFA）評分、肺炎嚴重指數（PSI）評分、社區獲得性肺炎（CURB-65）評分和病原學指標。

五、統計學處理

采用SPSS 24.0 進行統計分析及制圖。正態分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗;非正態分布的計量資料以中位數（下四分位數，上四分位數）表示，組間比較采用秩和檢驗;計數資料采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。將單因素比較結果中P < 0.10的指標作為自變量納入多因素分析，以撤機失敗=1，撤機成功= 0為因變量，進行多因素Logistic回歸（前進法）分析并建立預測模型，運用受試者工作特征（ROC）曲線對預測變量進行評價，ROC曲線下面積（AUC）的比較采用Z檢驗。應用Spearman秩相關檢驗對不服從正態分布的數值變量與分類變量的關聯性進行分析，應用Pearson列聯系數對2組分類變量的關聯性進行分析。P < 0.05為差異有統計學意義。

結果

一、老年SCAP合并心功能不全入選病例的一般資料

本研究共納入105例，男86例（81.9%），年齡為（72.83±8.22）歲。其中撤機成功組49例，男40例（81.63%），年齡為（73.00±7.61）歲;撤機失敗組56例，男46例（82.14%），年齡（72.67±8.78）歲。撤機成功組和撤機失敗組患者的性別構成和年齡比較差異均無統計學意義（P均> 0.05）。

二、預測老年SCAP合并心功能不全患者撤機失敗的Logistic 回歸分析

1. 預測老年SCAP合并心功能不全患者撤機失敗的單因素Logistic 回歸分析

撤機失敗組患COPD者比例、N端腦鈉肽激素原（NT-proBNP）水平均高于撤機成功組（P均< 0.05）;撤機失敗組機械通氣時間≥14 d者比例高于撤機成功組（P < 0.05），見表1。撤機失敗組患者CD3+T淋巴細胞絕對計數、CD3+CD4+ T淋巴細胞絕對計數、CD3+CD8+ T淋巴細胞絕對計數均低于撤機成功組患者（P均< 0.05），其APACHEⅡ、SOFA評分均高于撤機成功組患者（P均< 0.05），見表2。

2. 預測老年SCAP合并心功能不全患者撤機失敗的多因素Logistic回歸分析

以P<0.10為標準，納入多因素Logistic回歸分析的變量有：COPD、NT-proBNP、機械通氣時間≥14 d、癥狀發生至就診時間、CD3+ T淋巴細胞絕對計數、CD3+CD4+ T淋巴細胞絕對計數、CD3+CD8+ T淋巴細胞絕對計數、APACHEⅡ評分和SOFA評分。結果顯示，NT-proBNP、機械通氣時間≥14 d、CD3+CD4+ T淋巴細胞絕對計數均為影響老年SCAP合并心功能不全患者撤機的主要因素（P均<0.05）。其中NT-proBNP和機械通氣時間≥14 d為危險因素，以NT-proBNP極異常（> 5000 ng/L）為參照組，NT-proBNP極異常的患者撤機失敗的風險分別是NT-proBNP正常者和稍異常的7.576和6.494倍;機械通氣時間≥14 d的患者撤機失敗的風險是機械通氣時間<14 d者的15.692倍;CD3+CD4+ T淋巴細胞絕對計數為保護因素，CD3+CD4+ T淋巴細胞絕對計數越高撤機成功幾率越高，見表3。

三、老年SCAP合并心功能不全患者機械通氣撤機失敗的預測模型及其評價

1. 預測模型建立

根據多因素Logistic回歸分析結果建立老年SCAP合并心功能不全患者機械通氣撤機失敗

的預測模型為：logit（P）=-0.663-2.026x1.1-1.870x1.2

+2.753x2-0.005x3，或P = 1/[1+e- （-0.663-2.026x1.1-1.870x1.2+2.753x2-0.005x3）] 。其中，P為撤機失敗的概率，x1.1、x1.2為NT-proBNP情況，x1.1取值NT-proBNP正常=1、NT-proBNP極異常= 0，x1.2取值NT-proBNP稍異常=1、NT-proBNP極異常=0;x2為機械通氣時間，取值機械通氣時間<14 d=1、機械通氣時間≥14 d = 2;x3為CD3+CD4+ T淋巴細胞絕對計數。

2. 預測模型評價

根據預測模型計算P值生成聯合預測因子，見表4。所繪制的ROC曲線見圖1。AUC及95% CI為0.894（0.833，0.955）、P < 0.001，可認為該變量具有預測撤機失敗幾率的價值。另對進入模型的各影響因素分別繪制ROC曲線，每個變量分別取約登指數最大值為最佳臨界值，評估其各項估計參數。3個分類變量擬合的聯合預測因子預測撤機失敗的ROC AUC高于機械通氣時間≥14 d的AUC（0.894 vs. 0.710，P < 0.05）。由于CD3+CD4+ T淋巴細胞絕對計數單獨分析時與機械通氣撤機情況呈負相關，故認為高于或等于臨界值預示撤機成功，低于臨界值預示撤機失敗，而聯合預測因子、NT-proBNP、機械通氣時間≥14 d均為高于或等于臨界值預示撤機失敗，低于臨界值預示撤機成功。

四、老年SCAP合并心功能不全患者機械通氣撤機情況與住院情況的關聯性分析

撤機失敗組老年SCAP合并心功能不全患者的ICU住院時間長于撤機成功組（P < 0.05），而2組總住院時間比較差異無統計學意義（P > 0.05）。老年SCAP合并心功能不全患者機械通氣撤機失敗與ICU住院時間呈弱相關（rs = 0.271，P < 0.05），而與總住院時間無關（P > 0.05）。撤機失敗組老年SCAP患者的此次住院病死率高于撤機成功組（P < 0.05），撤機失敗與生存結局有關（r = 0.593，P < 0.001），見表5。

討論

SCAP是引起高發病率和高病死率的一個公共衛生問題。老年人因機體免疫機能下降、多合并其他疾病，治療難度更大，預后更差。在急性呼吸衰竭插管患者中，機械通氣提供必要的通氣支持。一項研究指出，在我國ICU中延長機械通氣時間患者數量非常多，而年齡（> 74 歲）和慢性心功能不全是撤機失敗的高危因素[14]。本研究觀察老年SCAP合并心功能不全患者，分析其撤機失敗的危險因素，多因素回歸分析顯示機械通氣≥14 d是老年SCAP合并心功能不全患者撤機失敗的危險因素之一。老年患者常合并其他基礎疾病如COPD，可能會增加撤機難度，本研究中撤機失敗組COPD者比例較高，但多因素分析顯示COPD并非老年SCAP合并心功能不全患者撤機失敗的危險因素。NT-proBNP為心力衰竭的獨立危險因素，能較好地反映心力衰竭的嚴重程度，本研究根據指南將NT-proBNP值分為正常、稍異常和極異常3組，探討心力衰竭嚴重程度對撤機失敗的影響[13]。結果顯示，NT-proBNP極異常（> 5000 ng/L）者撤機失敗的風險高于正常者和稍異常者，提示NT-proBNP異常（> 5000 ng/L）是老年SCAP合并心功能不全患者撤機失敗的危險因素。Wang等[15]研究也指出慢性呼吸衰竭患者機械通氣中NT-proBNP水平對脫機成功有指導意義。撤機失敗組 APACHEⅡ評分及SOFA評分均高于撤機成功組，提示撤機失敗組病情更嚴重，但這2項評分并未被證實是撤機失敗的危險因素。老年患者常伴免疫功能低下，Cilloniz等[16]認為與高齡相關的免疫功能下降使SCAP人群預后更差。老年人免疫狀態評估成為疾病控制的重要組成部分，但是對于老年SCAP合并心功能不全需機械通氣患者，免疫功能低下是否會造成撤機失敗國外鮮有報道，國內一項研究指出呼吸機相關肺炎撤機失敗患者的T淋巴細胞免疫水平偏低[17]。CD3+CD4+ T淋巴細胞又稱輔助性T淋巴細胞，其對于機體的特異性和非特異性免疫均有重要作用，并且對細胞免疫和體液免疫均有重要的調節作用，本研究多因素Logistic回歸分析結果顯示，CD3+CD4+ T淋巴細胞絕對計數是保護因素，CD3+CD4+ T淋巴細胞較高預示撤機成功幾率高，而較低可能導致撤機失敗。住院結局中，撤機失敗組的ICU住院時間長于撤機成功組，住院病死率高于撤機成功組，而總住院時間組間比較差異無統計學意義，考慮原因可能是本研究撤機失敗組住院病死率高，從而縮短了整體總住院時間。

綜上所述，機械通氣時間、NT-proBNP是否異常及CD3+CD4+ T淋巴細胞絕對計數是老年SCAP合并心功能不全患者有創機械通氣能否順利撤

機的影響因素。NT-proBNP異常（> 5000 ng/L）

和機械通氣時間≥14 d是撤機失敗的危險因素，CD3+CD4+ T淋巴細胞計數為保護因素，而免疫功能低下患者可能會增加撤機難度。借助評估這些危險因素了解老年SCAP合并心功能不全患者的撤機難度并給予針對性治療，可為撤機策略提供參考，從而提高撤機成功率，改善患者預后。另外，考慮單一指標很難同時兼顧靈敏度、特異度和準確率，本研究聯合這3個指標建立預測模型，生成新的聯合預測因子，就本研究樣本而言，聯合預測因子預測撤機失敗的AUC高于NT-proBNP異常（> 5000 ng/L）、機械通氣時間≥14 d、CD3+CD4+ T淋巴細胞計數單獨預測時的AUC（0.894 vs. 0.804、0.710、0.776）; 但是從總體而言，聯合預測因子AUC僅高于機械通氣時間≥14 d，其余95%CI有部分重疊，因此仍需進一步擴大樣本量來驗證聯合預測因子預測撤機失敗的精確度。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2019-12-10）

（本文編輯：林燕薇）