超聲引導下經皮經肝無水乙醇注射聯合索拉非尼口服治療原發性肝癌臨床評價*

閆 斌，王克鋒，劉 軍，歐亞非

（1. 河北省滄州市傳染病醫院，河北 滄州 061001； 2. 河北省滄州市人民醫院，河北 滄州 061000）

原發性肝癌是臨床常見惡性腫瘤，具有較高的發病率和病死率，嚴重威脅患者的生命[1]。手術根治是治療早期原發性肝癌較好的方法，常規的開腹病灶切除術由于手術創傷較大，術中失血量多，術后并發癥發生率高，不利于預后[2]。隨著微創技術的發展，超聲引導下的無水乙醇微創介入術在肝癌治療中的應用不斷增多，對患者的病灶及癌細胞均有較好的殺滅、消融作用，可有效抑制腫瘤病灶的擴散[3-4]。有報道顯示，經皮經肝無水乙醇注射治療難以根治肝癌病灶，治療后仍有復發和進展的可能[5]。索拉非尼為惡性腫瘤靶向制劑，對原發性肝癌、腎細胞癌、胃癌等有確切療效[6-7]。本研究中在無水乙醇注射治療原發性肝癌的基礎上增加索拉非尼輔助治療，并觀察臨床療效及復發率。現報道如下。

表1 兩組患者一般資料比較（n ＝46）

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：經CT、MRI 和組織病理活檢確診，符合《原發性肝癌診療規范》[8]；TNM 分期為Ⅰ期或Ⅱ期；均在超聲引導下行經皮經肝無水乙醇注射術；對本研究擬用藥物無嚴重過敏反應或禁忌證。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬均簽署知情同意書。

排除標準：妊娠期或哺乳期；精神狀態異常；凝血功能障礙；肝、腎功能嚴重異常；預計生存期小于6 個月；中途退出研究或失訪。

病例選擇與分組：選取滄州市傳染病醫院2014 年1 月至2015 年12 月收治的原發性肝癌患者92 例，按隨機數字表法分為觀察組和對照組，各46 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表1。

1.2 方法

兩組患者均予ACUSON Oxana Series 型彩色多普勒超聲診斷儀（德國西門子公司）對肝部常規超聲檢查和增強造影檢查，初步確定病灶范圍，然后在超聲引導下行無水乙醇注射術。患者取仰臥位，常規消毒鋪巾后，在穿刺點處予利多卡因局部浸潤麻醉給藥。在超聲造影引導下用21G 酒精針刺入病灶底部邊緣區域，采用移行退針注射的方式緩慢注入無水乙醇并覆蓋整個病灶區域，在病灶邊緣處進行針道內注射，邊注射邊退針，無水乙醇的注射劑量為1.5 ～3.0 mL／cm3，每周注射1 次，連續4 周。觀察組患者加服甲苯磺酸索拉非尼片（Bayer Schering Pharma AG，商品名多吉美，進口藥品注冊證號H20130137，規格為每片0.2 g），每次2 片，每日2 次，連續4 周。

1.3 觀察指標及療效判定標準

觀察指標：分別于治療前后采集患者空腹靜脈血各3 mL，采 用OptimaTMXPN 超速離心機（美國貝克曼庫爾特公司），以離心半徑10 cm、5 000 r／min 離心10 min，分離得血清。采用Infinite F50 型多功能酶標儀（瑞士帝肯公司）檢測患者手術前后的血清腫瘤標志物水平，包括甲胎蛋白（AFP）、癌胚抗原（CEA）、血管內皮生長因子（VEGF），試劑盒均購自江蘇菲亞生物科技有限公司，嚴格按說明書操作。

近期療效判定標準：完全緩解（CR），病灶完全消失超過1 個月；部分緩解（PR），病灶減少達50%，且持續超過1 個月；穩定（SD），病灶縮小不超過50%或增大不超過25%，持續超過1 個月；進展（PD），病灶增大超過25%。有效＝CR ＋PR。

安全性及遠期療效：觀察患者治療期間惡心嘔吐、腹瀉、消化道出血、骨髓抑制等不良反應發生情況；治療結束后門診隨訪3 年，統計腫瘤復發率、遠端轉移率、死亡率。

1.4 統計學處理

2 結果

結果見表2 至表5。

3 討論

肝癌是危害性最大的腫瘤疾病，治療難度大，復發率、死亡率均較高。微創技術的發展和推廣，使其在肝癌的治療中發揮著越來越重要的作用。超聲引導下的經皮經肝無水乙醇注射治療，是通過超聲檢查的方法確定腫瘤病灶具體位置，并經過微創穿刺的方法在腫瘤病灶處注入無水乙醇。無水乙醇具有脫水、凝固作用，可直接引起肝部腫瘤組織的缺血、蛋白變性、腫瘤細胞壞死或組織消融而殺滅腫瘤細胞，對旁系正常組織的損傷較小，具有定位準確、可重復性操作、安全等優點[9-10]。然而，無水乙醇注射治療雖能抑制腫瘤細胞生長，但無法根除病灶，患者治療后復發率較高[11]。采用相應的輔助治療措施進一步提升療效十分必要。

表2 兩組患者近期療效比較[例（%），n ＝46]

表3 兩組患者不良反應發生情況比較[例（%），n ＝46]

表4 兩組患者遠期療效比較[例（%），n ＝46]

表5 兩組患者血清腫瘤標志物水平比較（ ± s，n ＝46）

表5 兩組患者血清腫瘤標志物水平比較（ ± s，n ＝46）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。

組別AFP（ng／mL） CEA（μg／L） VEGF（ng／mL）觀察組對照組t 值P 值治療后5.98±1.80*7.89±2.12*4.658 0.000治療前582.31±63.18 573.60±65.61 0.649 0.518治療后120.76±23.37*141.82±25.70*4.112 0.000治療前12.31±3.18 13.50±3.61 1.678 0.097治療前4.61 ±1.08*6.07 ±1.34*5.754 0.000治療前13.34 ±2.49 14.05 ±2.71 1.308 0.194

本研究結果顯示，觀察組患者治療后近期療效顯著提高，腫瘤病灶得到有效控制。這是因索拉非尼為多激酶抑制類靶向制劑，通過口服濃集于肝部腫瘤病灶處，通過抑制腫瘤細胞增長的酪氨酸激酶受體，主要作用于血管內皮細胞生長因子受體、蘇氨酸、絲氨酸蛋白酶，抑制相應酶和受體的作用，從而抑制腫瘤新生血管生成及腫瘤細胞的增殖[12-13]。觀察組患者血清腫瘤標志物水平均明顯低于對照組，進一步表明索拉非尼對肝癌腫瘤有較好的抑制作用。AFP，CEA，VEGF 均為常見腫瘤標志物，其中AFP 是原發性肝癌的主要敏感診斷標志物，VEGF 反映了腫瘤新生血管的生長情況，本研究中上述指標在體內的水平均降低，進一步證明索拉非尼有助于控制腫瘤病灶[14-15]。兩組不良反應發生率相當，表明增加索拉非尼治療不會明顯增加不良反應。3 年隨訪中，觀察組患者的腫瘤復發率、遠端轉移率、死亡率均顯著低于對照組，這是因索拉非尼進一步增強了對肝癌腫瘤病灶的抑制作用，較大程度上延緩了腫瘤細胞的增殖和轉移，從而降低了復發率[16]。

綜上所述，超聲引導下經皮經肝無水乙醇注射聯合索拉非尼治療原發性肝癌，能提高近期療效，降低患者體內的血清腫瘤標志物水平和復發率。