高低劑量低分子肝素聯合阿托伐他汀治療腎病綜合征療效比較*

王 莉，黃俊波，彭 莉，劉 杰，張凌燕

（1. 長江大學附屬仙桃市第一人民醫院，湖北 仙桃 433000； 2. 武漢161 醫院，湖北 武漢 430012）

腎病綜合征（NS）是由多種原因所致腎小球通透性增加而引發尿白蛋白大量丟失的臨床癥狀群，主要臨床表現為大量蛋白尿、高脂血癥、高度水腫等，大量蛋白尿會損傷腎小球及腎小管，導致腎小球硬化、腎小管間質纖維化，甚者發展為慢性腎衰竭[1]。糖皮質激素是臨床常用NS 治療藥物，但耐藥性、依賴性及不良反應較大[2-3]。他汀類藥物是臨床常用調血脂類藥物，能有效調控血脂水平[4]。NS 患者腎小球病變與凝血、纖溶功能等系統改變密切相關，機體易出現高凝狀態[5]，臨床可采用低分子肝素聯合治療，但對用藥劑量尚無統一標準。本研究中觀察了不同劑量低分子肝素聯合他汀類藥物治療NS 的臨床療效及對患者腎功能、血脂水平和血液流變學的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合中華醫學會兒科學分會腎臟病學組制定的原發性NS 診斷標準[6]；具備治療適應證。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。

排除標準：繼發性或先天性NS；繼發性或遺傳性腎臟病變；糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷、嚴重感染等糖尿病急性并發癥；惡性腫瘤或腎衰竭；心、肝、腦等重要器官嚴重疾病；心肌梗死，心力衰竭；中風；泌尿系統及免疫系統疾病，腎小球腎炎；血液系統疾病，凝血功能障礙，近期使用抗凝促凝治療，造血系統疾病；嚴重精神疾病；重金屬中毒；妊娠期或哺乳期；對本研究擬用藥物存在禁忌證或過敏。

病例選擇與分組：選取仙桃市第一人民醫院2017 年1 月至2018 年12 月收治的120 例NS 患者，按隨機數字表法分為治療組和對照組，各60 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n ＝60）

1.2 方法

兩組患者均予免疫抑制、控制血壓、排尿、指導健康飲食等常規治療，并口服阿托伐他汀鈣分散片（廣東百科制藥有限公司，國藥準字H20120021，規格為每片10 mg），每次10 mg，每天1 次。對照組患者加用低劑量低分子肝素鈣注射液（天津葛蘭素史克有限公司，國藥準字J20090005，規格為每支0.4 mL ∶4 100 AXaU）皮下注射，每次3 050 U，每天1 次。治療組患者加用高劑量低分子肝素鈣注射液皮下注射，每次3 000 U，每天2 次。兩組均連續治療4 個月。

1.3 觀察指標及療效判定標準

觀察指標：分別于治療前后采集患者清晨空腹靜脈血各3 ～5 mL，3 000 r／min 離心10 min，分離血清及血漿。采用酶聯免疫吸附法檢測患者腎功能指標[血肌酐（SCr）、24 h 尿蛋白（24hUP）和血尿素氮（BUN）]水平及凝血功能指標[凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）]水平，常規檢測患者血脂[三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）]水平，采用全自動生化分析儀檢測患者血液流變學指標（血漿黏度、紅細胞比容）。

療效判定：完全緩解，臨床癥狀、體征基本恢復正常，24hUP≤0.2 g／L，腎功能恢復正常或好轉；顯著緩解，臨床癥狀、體征明顯好轉，24hUP ＜1.5 g／L，腎功能恢復正常；部分緩解，臨床癥狀、體征有所改善，24hUP下降50%以上，但仍＞1.5 g／L；無效，臨床癥狀、體征無顯著變化，24hUP 下降不超過50%，腎功能持續惡化。以前三者合計為有效。

安全性：觀察兩組患者治療期間血小板減少、皮下瘀斑、上消化道出血等不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

采用SPSS 21.0 統計學軟件分析。計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗；計量資料以±s表示，行t檢驗。P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2 至表7。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n ＝60]

表3 兩組患者腎功能指標比較（n ＝60）

表4 兩組患者血脂水平比較（ ± s，mmol／L，n ＝60）

表4 兩組患者血脂水平比較（ ± s，mmol／L，n ＝60）

組別治療組對照組t 值P 值TG TC治療前2.85±0.36 2.91±0.39 0.876 0.383治療后1.59±0.18*1.95±0.20*10.364 0.000治療前8.96±0.84 8.93±0.91 0.188 0.852治療后5.07±1.06*6.84±1.11*8.933 0.000

表5 兩組患者凝血功能指標比較（ ± s，s，n ＝60）

表5 兩組患者凝血功能指標比較（ ± s，s，n ＝60）

組別治療組對照組t 值P 值PT APTT治療前11.47±1.22 11.52±1.31 0.216 0.829治療后14.57±1.72*12.54±1.69*6.521 0.000治療前26.52±3.74 26.49±4.12 0.042 0.967治療后35.91±4.32*32.08±4.58*4.712 0.000

表6 兩組患者血液流變學指標比較（n ＝60）

3 討論

NS 是腎內科常見免疫性疾病，臨床多采用激素、免疫抑制劑等治療，能快速緩解癥狀，但糖皮質激素的治療周期長，易產生耐藥性及依賴性，長期應用臨床療效欠佳，甚至引起感染、腎功能衰竭等嚴重并發癥。NS 患者血液呈高凝狀態，易形成血栓，加重腎功能損傷，臨床認為患者的血液高凝狀態與血液濃縮、血容量減少、血脂異常等均有相關性[7-8]，同時，機體原有蛋白大量丟失，導致肝臟代償性合成蛋白增加，引起凝血、抗凝、纖溶系統異常。因此臨床認為，治療NS 的關鍵在于緩解機體高凝狀態。

阿托伐他汀是他汀類調脂藥，能抑制低密度脂蛋白的分泌，調節脂蛋白與血漿中膽固醇水平，從而改善免疫功能；同時，還可促進血管擴張，改善血液循環，適合于飲食或非藥物治療后仍不能有效控制血脂水平者的輔助調脂治療[9-10]。低分子肝素是臨床常用抗凝藥物，通過酶解反應或化學降解反應得到分子量較小的普通肝素片段，能與抗凝血酶Ⅲ結合成復合物，以阻斷凝血連鎖反應；同時，可通過抗凝血酶Ⅹa 活性抑制凝血酶原形成，抑制血小板黏附聚集，從而有效阻止血栓形成；低分子肝素能增加血管壁通透性，以調控血管新生，達到保護血管內皮完整性及臟器功能的作用；同時還具有調脂、抗炎等作用；且較普通肝素不良反應更少[11-12]。

本研究結果顯示，治療組的臨床有效率顯著高于對照組，提示高劑量低分子肝素聯合阿托伐他汀治療NS的臨床療效優于低劑量低分子肝素聯合阿托伐他汀。治療組患者的BUN、24hUP 及SCr 水平改善幅度優于對照組，說明高劑量低分子肝素聯合阿托伐他汀更有利于腎功能的改善，可有效減少蛋白尿，抗炎效果更顯著，有助于腎功能的恢復[13]。治療組患者的PT 及APTT 顯著長于對照組，血液黏度、紅細胞比容顯著低于對照組。PT及APTT 是評估凝血系統止血功能及血液系統疾病的重要指標，凝血時間過長，表明凝血機制較差，不易止血，凝血時間過短說明凝血過快，易形成血栓，低分子肝素能抑制血小板聚集，有效抗血栓，緩解高凝狀態，發揮改善血液流變學的作用[14]。使用低分子肝素時應注意使用劑量，并予血液監護。若用量較大可能導致機體自發性出血，本研究中兩組不良反應發生率相當，可能與納入樣本量、統計學分析偏倚有一定關系。

綜上所述，與低劑量相比，高劑量低分子肝素聯合阿托伐他汀治療NS，改善腎功能、降低蛋白尿及血脂水平、促進血流循環的療效更優。