抗生素“智斗”細(xì)菌

譚昭麟

抗生素是指由真菌、放線菌或細(xì)菌等微生物產(chǎn)生的，具有殺菌或抑菌活性的代謝產(chǎn)物。最早的抗生素——青霉素，是1929年由英國細(xì)菌學(xué)家弗萊明偶然發(fā)現(xiàn)的。在二戰(zhàn)期間，它曾經(jīng)挽救了上百萬士兵的生命。弗萊明本人因此榮獲1945年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎。從那以后的半個多世紀(jì)中，人類陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了近萬種抗生素，為細(xì)菌感染性疾病的治療帶來福音。

然而，由于抗生素的廣泛應(yīng)用或不恰當(dāng)使用，以及致病菌對抗生素敏感性發(fā)生的變化，經(jīng)驗性抗生素治療往往難以奏效。

1961年，英國發(fā)現(xiàn)耐甲氧西林的超級金黃色葡萄球菌MRSA。

1986年，法國和英國發(fā)現(xiàn)耐萬古霉素的超級腸球菌VRE。

2009年，印度出現(xiàn)了一種幾乎可以對所有抗生素產(chǎn)生抗藥性的NDM-1超級耐藥腸桿菌……

各種新型多重耐藥菌，甚至超級細(xì)菌的出現(xiàn)，讓細(xì)菌學(xué)家不得不面對這樣一個事實，即細(xì)菌耐藥的進(jìn)化速度可能已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了新型抗生素的研發(fā)周期。人類真的即將陷入無藥可救的困境嗎？要回答這個棘手的問題，我們需要了解細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的原因，以及如何合理使用抗生素。

細(xì)菌的“自救”——為啥變強(qiáng)了？

細(xì)菌的耐藥性又稱抗藥性，是指細(xì)菌對于某種抗生素作用的耐受性。監(jiān)測細(xì)菌耐藥性的意義在于可以指導(dǎo)臨床醫(yī)生合理選擇抗生素，并且可以預(yù)測抗菌治療的效果。

▲細(xì)菌耐藥的進(jìn)化策略

細(xì)菌耐藥分為天然耐藥和獲得性耐藥。根據(jù)達(dá)爾文的進(jìn)化理論，基因的突變是完全隨機(jī)的，而自然界將會為這些突變的基因提供選擇壓力。細(xì)菌在漫長的進(jìn)化中，基因的每次隨機(jī)突變結(jié)果逐漸累積，最終使細(xì)菌的基因庫中出現(xiàn)了各種耐藥基因，這就是細(xì)菌的天然耐藥。當(dāng)人們長期使用某種抗生素治療時，抗生素為菌群提供了選擇壓力，使得對該抗生素耐藥的菌株逐漸占據(jù)優(yōu)勢，抗生素的治療效果就會逐漸下降。天然耐藥一般只針對一種或兩種相似的抗生素，在細(xì)菌耐藥性上不占主要地位。

值得人們關(guān)注的是獲得性耐藥，即細(xì)菌在選擇壓力下，通過接合型質(zhì)粒、轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)導(dǎo)或基因重組的方式獲得外來基因片段而產(chǎn)生的耐藥性。在這種情況下，細(xì)菌的耐藥基因可以跨物種在不同菌株間轉(zhuǎn)移，很容易導(dǎo)致多重耐藥。號稱能抵抗大部分抗生素的超級細(xì)菌就是通過這種方式進(jìn)化出來的。然而，獲得性耐藥并不穩(wěn)定，細(xì)菌也有可能因丟失耐藥基因片段而失去耐藥性。

▲細(xì)菌耐藥的生化機(jī)制

在與抗生素的長期斗爭過程中，細(xì)菌通過以上兩種進(jìn)化方式對人類展開反擊。人類的抗生素發(fā)現(xiàn)史，同時也成為一部細(xì)菌耐藥進(jìn)化史。而細(xì)菌耐藥的具體生化機(jī)制同樣精彩紛呈，簡直是一部活生生的《孫子兵法》。

▲青霉素耐藥

這款抗生素界最早的明星產(chǎn)品，其作用機(jī)制是干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，從而將其殺滅。葡萄球菌、淋病奈瑟菌等細(xì)菌就針對青霉素進(jìn)化出了一種β-內(nèi)酰胺酶，這種β-內(nèi)酰胺酶就像一柄利刃，可以單刀直入，切斷青霉素分子結(jié)構(gòu)中的β-內(nèi)酰胺環(huán)，直接將其水解而失去抗菌活性。肺炎鏈球菌則劍走偏鋒，它會改變自身細(xì)胞壁上的青霉素結(jié)合蛋白，編碼產(chǎn)生一種新的低親和力的蛋白，使青霉素不能結(jié)合到細(xì)胞壁上，從而無法發(fā)揮作用。通俗地講，就是像特工一樣“變裝”，把自己偽裝起來，使青霉素?zé)o法識別。

▲氯霉素耐藥

抑菌性廣譜抗生素氯霉素可作用于細(xì)菌核糖體50S亞基，阻撓細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。流感嗜血桿菌則進(jìn)化出了一種鈍化酶，這種鈍化酶就像細(xì)菌派出的“間諜”一樣，打入敵人內(nèi)部，與氯霉素分子結(jié)合，對氯霉素的分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行“改造”，被鈍化酶改造過的氯霉素失去了活性，不能與細(xì)菌核糖體50S亞基結(jié)合，從而無法發(fā)揮藥效。

▲其他耐藥策略

面對四環(huán)素，有的大腸桿菌會“丟卒保車”，扔掉自身外膜上的一種蛋白OmpF，造成外膜通透性下降，使四環(huán)素?zé)o法通過外膜進(jìn)入菌體，從而達(dá)到“御敵于國門之外”的目的。銅綠假單胞菌則會拋棄外膜蛋白D2，從而對亞胺培南耐藥。與之相反，金黃色葡萄球菌則針對喹諾酮進(jìn)化出了一種特殊的藥物泵出系統(tǒng)，只要有藥物進(jìn)入菌體，它就開動馬達(dá)，將其統(tǒng)統(tǒng)“遣返”。

魔高一尺、道高一丈之藥敏試驗

既然細(xì)菌容易產(chǎn)生耐藥性，那么臨床工作者靠什么選擇用藥呢？就是靠藥敏試驗。當(dāng)我們因細(xì)菌感染而住院治療時，常聽到醫(yī)生說要做藥敏試驗。那么，什么是藥敏試驗？藥敏試驗有什么作用呢？

所謂藥敏試驗，是抗菌藥物敏感性試驗的簡稱。藥敏試驗的意義在于，可以預(yù)測抗菌治療效果。當(dāng)藥敏試驗結(jié)果為“敏感”時，治療可能有效，而當(dāng)試驗結(jié)果提示“耐藥”時，使用該藥物治療肯定無效。因此，藥敏試驗就起到了指導(dǎo)臨床醫(yī)生選擇使用抗生素的作用。當(dāng)醫(yī)生發(fā)現(xiàn)藥敏試驗結(jié)果為“耐藥”時，應(yīng)馬上更換藥物，確保治療效果。另外，藥敏試驗還起到監(jiān)測細(xì)菌的耐藥性，分析和掌握耐藥菌的變異規(guī)律，控制和預(yù)防耐藥細(xì)菌流行的作用。

抗生素的“升級”

——精準(zhǔn)打擊細(xì)菌

超級細(xì)菌的出現(xiàn)為人類敲響了警鐘。目前，抗生素的濫用已深入社會的各行各業(yè)，我們每個人都是抗生素濫用的受害者，也都對濫用抗生素的現(xiàn)狀難辭其咎。2015年，美國率先提出“精準(zhǔn)醫(yī)療”概念，旨在尋找治療疾病的精確靶點，從而制定個性化治療方案，為患者減輕負(fù)擔(dān)，提高醫(yī)療效益。2016年，我國也啟動了精準(zhǔn)醫(yī)療計劃。

▲精準(zhǔn)用藥

所謂精準(zhǔn)醫(yī)療，是指通過高通量基因測序、大數(shù)據(jù)分析等手段，建立一種在個體基因、環(huán)境、生活方式等基礎(chǔ)上的，因人因病而異的，更加精確的個體化醫(yī)療。對感染性疾病的治療而言，抗生素的精準(zhǔn)用藥是實現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)療的關(guān)鍵。

當(dāng)前，抗生素的使用多為醫(yī)生憑經(jīng)驗用藥。然而，經(jīng)驗性用藥不可能百分百奏效，一旦碰到耐藥菌，或者使用的藥物不敏感，就會導(dǎo)致經(jīng)驗性治療無效。因此，我們有時會發(fā)現(xiàn)，明明在醫(yī)院打了好幾天抗生素，但就是不管用。而抗生素的精準(zhǔn)用藥，是指根據(jù)定量藥敏試驗結(jié)果和藥代動力學(xué)模型，選擇敏感性藥物，同時以適當(dāng)?shù)姆椒ā⑦m當(dāng)?shù)膭┝俊⑦m當(dāng)?shù)臅r間準(zhǔn)確用藥，避免不必要的用藥，并隨時注意該藥物的禁忌、不良反應(yīng)、相互作用等，以達(dá)到安全、合理、有效、經(jīng)濟(jì)的用藥目的。因此，推廣抗生素的精準(zhǔn)用藥，是解決目前抗生素濫用和細(xì)菌耐藥矛盾的主要途徑。

▲畜牧養(yǎng)殖業(yè)

養(yǎng)殖動物體內(nèi)的抗生素濫用現(xiàn)象遠(yuǎn)比人類嚴(yán)重得多。2008年，荷蘭的一項研究將畜牧業(yè)抗生素濫用與人畜共患病聯(lián)系到了一起。畜牧業(yè)抗生素濫用不僅促進(jìn)超級細(xì)菌的傳播，動物體內(nèi)殘留的抗生素也能在人體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致人體被各種慢性毒副作用影響。在精準(zhǔn)醫(yī)療的指導(dǎo)下，養(yǎng)殖業(yè)者應(yīng)該準(zhǔn)確了解和掌握每種抗生素的療效和使用劑量，優(yōu)先使用窄譜抗生素和交替使用不同抗生素，嚴(yán)格遵守休藥制度，在屠宰或捕撈前應(yīng)停止使用抗生素，以便動物將體內(nèi)的抗生素充分代謝。

▲基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)

精準(zhǔn)醫(yī)療對醫(yī)務(wù)工作者和醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理者提出了新的要求：其一是提高專業(yè)素質(zhì)和業(yè)務(wù)水平。做出精確診斷是實施精確治療的前提，臨床應(yīng)根據(jù)病原學(xué)診斷和藥敏結(jié)果調(diào)整用藥。其二是規(guī)范基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)合理用藥管理制度，加大監(jiān)管力度和宣傳力度，鼓勵處方醫(yī)生為患者定制個性化給藥機(jī)制，選擇敏感性抗生素。

▲普通患者

對于咱們老百姓來說，理性地看待抗生素是合理使用抗生素的關(guān)鍵。抗生素不是靈丹妙藥，并不是所有的普通感冒或腹瀉都需要用到它，抗生素也不應(yīng)被視為洪水猛獸，在所有情況下都堅決抵制。我國食品藥品監(jiān)督管理局早在2004年就規(guī)定，抗生素是處方藥，必須在醫(yī)生和藥師指導(dǎo)下使用。憑經(jīng)驗自我用藥、預(yù)防性用藥、家庭常備抗生素等觀念都是不值得提倡的。