rTMS治療帕金森病認知障礙的研究進展

廖秋霞，溫偉峰，劉初容

(廣東三九腦科醫院，廣東 廣州）

0 引言

帕金森病（Parkinson's disease,PD）是中老年常見的神經退行性疾病，發病率約0.2%[1]，僅次于阿爾茨海默病 （Alzheimer's disease,AD），因中腦黑質致密部多巴胺能神經元變性導致，臨床表現分兩大類[2]：運動癥狀有運動遲緩、肌強直、靜止性震顫、姿勢步態異常等；和非運動癥狀有嗅覺減退、抑郁、認知障礙、睡眠-覺醒障礙、疲勞等，認知功能障礙是最常見的非運動癥狀之一[4]，并常成為PD患者就醫的主訴。

近年來很多研究發現，很多患者在疾病早期就出現了不同程度的認知功能損害，且很難被患者本人和照顧者發現，并且最終可能發展為帕金森病癡呆（PDD），嚴重降低患者的日常生活自理能力、社會功能和生存質量，加重家庭和社會的負擔，成為PD患者致殘致死的一大因素[5]。目前，沒有PD的治愈手段，常通過藥物和手術治療緩解運動癥狀，對于認知障礙的治療更加有限，且有些干預可能進一步加重認知損害[6]。

重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一種利用交變磁場無衰減通過顱骨產生感應電流，改變皮質興奮性，影響腦內代謝和神經電生理活動的治療技術，無創、安全性高，成為帕金森病認知障礙的新型康復治療手段[7]。

1 PD認知功能障礙

1.1 臨床表現特點

在疾病早期，PD多表現為輕度認知障礙（PD-MCI）[6]，可表現出五個認知域的損害：①視空間結構能力，對于面孔再認能力、視運動速度和協調能力、視覺信息綜合加工處理能力下降；②注意力和工作記憶；③計劃執行功能和思維能力；④記憶力，患者的長時記憶、短時記憶和瞬時記憶均可能受累；⑤言語能力，主要表現為言語的流暢性降低、字數減少、音量降低，但理解能力正常，可能與患者的構詞能力和運動障礙有關[8]。

在Hobson等[9]長達16年的隨訪研究中發現，約有90%的PD-MCI最終進展為PDD。與AD患者相比，PDD的記憶障礙表現較輕微，但在視空間障礙和執行能力障礙方面的表現更為突出，且更容易伴發抑郁、幻覺、易激惹等精神行為癥狀[10]。

1.2 相關神經病理機制

1.2.1 神經遞質紊亂

許多研究顯示，PD患者的認知功能損害與多種神經遞質系統的退行性變密切相關，并且PD-MCI不同的認知域損害可能與不同的神經遞質系統紊亂相關[11]。Kehagia等[12]提出的“雙重綜合征”假說，認為多巴胺能系統紊亂與執行功能障礙有關，而膽堿能系統和去甲腎上腺素能系統紊亂則與PD患者的注意力、記憶、視空間能力損害有關，雖然這些神經遞質通路影響認知功能的具體機制尚未明確。

1.2.2 腦萎縮

PD腦萎縮的發病機制尚不明確，但許多臨床影像學和尸檢結果顯示，PD患者可能存在不同程度多個腦區域的萎縮，且以額葉為多，在PD-MCI和PDD更為明顯[13]。2005年，Naganosaito等[14]研究發現，PDD患者的扣帶回、顳葉、背外側前額葉、尾狀核及丘腦區域出現廣泛的萎縮性改變。無獨有偶，多年后Weintraub等[15]也發現了PD-MCI患者出現了海馬、顳葉、前額葉、枕葉、頂葉萎縮，PDD萎縮更為顯著。不同解剖部位腦萎縮，對于認知障礙的影響也有差別。前額葉在腦的高級神經功能（包括注意、記憶、執行和決策、邏輯推理、思維等）起支配地位，內有廣泛的神經纖維投射到大部分皮質和皮質下結構，產生直接或間接的聯系，這也是PD患者出現工作記憶、視空間和執行功能障礙的發病機制，并且額葉萎縮對于額-紋狀體通路的損害也會導致多巴胺失調。顳葉萎縮則與我們的長時記憶和語言功能相關，在AD中最為典型。枕葉區損害可能導致視空間障礙。

1.2.3 LB形成

Braak等[16]的研究顯示，PDD患者的主要病理改變是，腦組織內α-突觸核蛋白沉積形成路易小體（LB），并且LB的數量和認知障礙程度相關，皮質內LB也與AD患者病理學改變存在相關性[17]。

2 rTMS影響PD認知功能的可能機制

臨床上，rTMS利用多系列重復性的刺激達到長時程刺激效應，以及對于大腦遠隔區域的刺激，高頻率（≥5HZ）刺激可以提高皮層興奮性，低頻率（≦1HZ）刺激則相反。對于應用rTMS治療PD的研究結果證明，影響治療效果的磁刺激參數有：刺激部位、刺激頻率、強度、刺激脈沖數和持續治療時間。目前臨床上，關于rTMS治療PD的機制比較被大家接受的觀點有三點：

①改變皮質興奮性：PD的主要特征是中腦黑質多巴胺能神經元丟失，導致紋狀體系統的多巴胺遞質減少，乙酰膽堿系統功能相對增強，皮質- 基底核-丘腦皮質環路興奮抑制處于失衡狀態。在PD病理生理機制研究中，fMRI結果證實，PD患者的輔助運動區和背外側前額葉興奮性減低，而初級運動皮質區和運動前區的興奮性增高[18]。因此，臨床上可利用TMS改變皮層興奮性的作用，去減緩PD臨床癥狀；②促進神經遞質的釋放：rTMS可通過激活皮質到基底核的投射纖維，間接地激活中腦多巴胺能神經元通路，刺激DA釋放[19]。也可以增加PD的血流灌注，影響腦內兒茶酚胺代謝，促進DA的釋放和抑制DA的分解[20]；③神經可塑性：rTMS通過內生感應電流，影響腦內神經電生理活動，改變皮層興奮性和腦內代謝，促進損傷神經修復，從而促進皮質功能重組[21]。

3 rTMS在PD認知障礙治療的臨床應用

早在1994年，Pascual-Leone[22]等就報道了6例PD患者經過TMS，顯著改善了運動反應時間。近年來，關于rTMS在PD的康復治療臨床研究較少，這些研究也多應用于改善運動功能和抑郁睡眠等情緒障礙上，關于認知的報道更是少之又少。現將部分研究總結于表1。

目前，臨床上rTMS應于PD的靶點有：初級運動皮質（M1）區、輔助運動皮質（SMA）區、雙側背外側前額葉（DLPFC），刺激頻率有低頻（1HZ，＜1HZ）和高頻（5HZ，10HZ，15HZ，25HZ 等）。刺激左側DLPFC可以改善學習、工作記憶和注意力、視空間等認知功能[23,26,28]，刺激右側DLPFC可以改善注意力、時間知覺能力，提高任務執行功能[27]，也有報道了高頻刺激右側后頂葉改善視空間運動學習能力[25]，可能與右頂葉的空間注意能力有關。但對于PD患者的語言功能，刺激口面部M1區對于言語清晰度、舌頭靈活性、語速等方面有積極影響，但刺激DLPFC沒有明顯效果[24]，這也提示PD患者的言語障礙與運動功能減退有關。并且rTMS對于這些功能的改變，效果可以持續一段時間[28]。但這些報道，普遍研究的樣本量較少，且磁刺激治療的時間和隨訪時間較短，代表性不夠。尚未能形成關于rTMS應用參數的可以指導臨床的統一標準。

表1 近年來關于rTMS改善PD認知功能的部分臨床研究

4 總結

隨著科技的發展，TMS技術的磁場強度和設備性能有了較快的提高，臨床普及度越來越廣，但關于TMS的不良反應報道，仍然是很少的。一般來說，25HZ以下的重復刺激幾乎不可能引起癲癇發作，臨床上患者主訴頭皮疼痛和輕微頭暈較多，這些在治療結束后可短時間內消失[29]。目前，在臨床上應用rTMS技術改善PD的運動癥狀和PD-MCI、PDD認知功能研究較少，對于治療的參數標準沒有指南指導，以及影響PD的作用機制也不明確，這些有賴于未來更大樣本量的實驗研究去實現。

綜上所述，rTMS可以改善PD患者的認知功能和ADL能力，提高他們的生活質量，且無植物神經功能和內臟副作用（與藥物干預相比）、非侵入性以及成本低廉（與手術干預相比），在臨床有很大的推廣價值。