抗HP治療與PCI術后DAPT患者上消化道出血關系的研究進展

陳越，張冬穎

（重慶醫科大學附屬第一醫院 心內科，重慶）

0 引言

雙抗血小板治療(dual-antiplatelet therapy,DAPT)是經皮冠狀動脈介入(perutaneous coronary intervention，PCI)術后的常規治療策略，而上消化道出血是DAPT最常見的不良反應。若合并幽門螺旋桿菌（helicobater pylori，HP）感染會增加DAPT患者上消化道出血風險。抗HP治療可降低PCI術后DAPT患者的上消化道出血風險這一結論已被國內多項研究所證實。而國外研究中關于使用質子泵抑制劑(proton peum inhibitors，PPI)對PCI術后DAPT患者上消化道出血的影響則存在不同觀點。本文就其研究進展做一綜述。

1 上消化道出血與PCI術后DAPT患者的全因死亡率密切相關

上消化道出血的發生使PCI術后DAPT患者的全因死亡率明顯增加。DAPT是指阿司匹林加一種血小板P2Y12受體抑制劑(氯吡格雷或替格瑞洛)。DAPT增加心血管獲益的同時會增加出血風險，其中以上消化道出血最為常見。DAPT持續時間愈長，出血風險愈大。我國2016年冠狀動脈介入指南中建議藥物洗脫支架DAPT至少12個月[1]。一項觀察性研究[2]納入了549 298例PCI術后DAPT患者，旨在探討PCI術后DAPT患者院內消化道出血的預測因子和臨床結果。結論顯示：院內消化道出血共發生480例（0.09%）。發生院內消化道出血且存活超過30天患者的1年內全因死亡率風險較未出血患者明顯增加（HR 1.49；95%CI 1.07,2.09）。與此項研究結論一致的是另一項前瞻性ADVATDES研究[3]，該研究納入了8 582例PCI術后DAPT患者，旨在探討PCI術后DAPT患者院外出血的影響因素及結果。與上述觀察性研究不同的是，ADVAT-DES研究隨訪時間長達2年。結論為：隨訪至院外300天時，有535名患者（6.2%）發生院外出血，消化道出血（61.7%）是院外出血最常見的來源。繼續隨訪至2年，發現院外出血相較于院外心肌梗死使患者2年全因死亡率風險增加了2.6倍（HR 5.03；P＜0.0001）。這兩項研究均表明上消化道出血會明顯增加PCI術后DAPT患者的死亡率，而發生上消化道出血的相關危險因素包括：HP感染、老年、使用非甾體抗炎藥、使用小劑量阿司匹林、其他抗血小板藥物或口服抗凝劑等。有資料顯示：HP感染在消化性潰瘍出血患者中占43%～56%[4]。可見HP感染與上消化道出血密切相關。

2 HP感染與上消化道出血的關系

HP感染是上消化道出血的獨立危險因素。HP是一種螺旋狀、鞭毛狀的革蘭氏陰性菌，主要定植于人的胃內。HP感染了全世界約50%的人口，使其成為人類最普遍的感染，特別是在發展中國家，其流行率估計在80%左右。HP感染可通過侵入性方法:胃鏡檢查（組織學、培養學、聚合酶鏈反應、快速尿素酶試驗）或非侵入性方法（糞便抗原試驗、尿素呼氣試驗和血清學）進行診斷[5]。HP胃炎引起胃黏膜慢性炎癥，是多種疾病的病因，包括萎縮性胃炎、胃癌等，與上消化道出血也密切相關[6]。歐洲內鏡協會指南[7]推薦：基于消化性潰瘍是最常見的急性非靜脈曲張性上消化道出血的病因，而HP感染是消化性潰瘍疾病的主要病因。對于繼發于消化性潰瘍的非靜脈曲張性上消化道出血患者，在檢測到HP時開始適當的抗生素治療，以調查急性環境中是否存在HP感染。對急性期陰性的患者應重新檢測HP以成功根除HP（強有力的推薦，高質量的證據）。一項旨在評價在出血性消化性潰瘍中HP感染與非甾體抗炎藥使用的相互作用的系統綜述[8]，收集了1989年1月至2004年6月在Medline上發表的相關全文。結果顯示：在21項研究（n=10146）中的非甾體抗炎藥使用患者中，HP陽性較HP陰性更易發生單純性消化性潰瘍（OR，2.17），HP陽性患者較HP陰性更易發生非復雜消化性潰瘍（OR，1.81）。在6項年齡匹配的對照研究中，不論是否使用非甾體抗炎藥，HP陽性的患者比HP陰性的患者（OR，4.03）更易患潰瘍。在17項評估潰瘍出血的研究（n=4084）中，與對照組相比，無論有無HP感染，出血患者中非甾體抗炎藥使用更為頻繁（OR，5.13）。結論為：HP感染和非甾體抗炎藥使用是消化性潰瘍合并出血的獨立危險因素。與上述研究結果一致的是，日本的一項病例對照研究[9]納入了包括230名經內鏡證實的消化性潰瘍出血患者和920名年齡和性別匹配的對照（1:4），也得出了相同的結論：HP感染及非甾體抗炎藥使用是消化性潰瘍出血的獨立危險因素。

3 DAPT患者合并HP感染與上消化道出血的關系

HP感染增加了DAPT患者的上消化道出血風險。在2008年ACCF/ACG/AHA降低抗血小板治療和非甾體類抗炎藥相關性胃腸道風險的專家共識[10]中，建議在開始長期抗血小板治療之前，對有消化道潰瘍病史的患者進行HP檢測并根除HP。同時建議在胃腸道出血高危患者中使用PPI和在有潰瘍病史的患者中根除HP。基于后續研究[11-14]顯示的HP感染可增加DAPT患者的消化道事件發生率這一事實，2010年11月，ACCF/ACG/AHA對該專家共識進行了更新[15]，明確指出HP感染會增加DAPT患者的上消化道出血風險。雖該文件未直接建議對DAPT患者進行抗HP治療，但保留了對有上消化道疾病病史的DAPT患者進行PPI治療的建議，以降低出血風險。兩份文件均未涉及對DAPT患者進行抗HP或PPI治療的推薦力度，因此局限了在臨床中的應用。

表1 各研究上消化道出血結局匯總表

4 國內研究—抗HP治療可降低PCI術后DAPT患者的上消化道出血風險

王文遠等研究[16]納入了在濮陽市人民醫院行PCI術的1 600例DAPT患者，在PCI術后使用C13呼氣試驗進行HP檢測，將患者分為HP陽性治療組（n=460）、HP陽性對照組（n=468）和HP陰性組（n=488），HP陽性治療組進行四聯（PPI+克拉霉素+阿莫西林+鉍劑）根除HP治療，觀察三組患者上消化道出血情況。隨訪1年發現：上消化道出血率：HP陽性治療組（2.83%）＜HP陰性組（5.53%）＜HP陽性對照組（10.25%），差異均有統計學意義。結論為：對PCI術后DAPT患者，抗HP治療可明顯降低消化道出血風險，而且可改善PCI患者近遠期預后效果。

隨后劉靜等研究[17]納入了在新疆醫科大學第一附屬醫院行PCI術的1 482例DAPT患者，旨在探討HP感染與PCI術后DAPT誘發上消化道出血的關系。將患者分為HP陽性治療組（n=387）、HP陽性非治療組（n=534）和 HP陰性組（n=561），HP陽性治療組進行根除HP治療，隨訪1年，對比上消化道出血發生率：HP陽性非治療組（5.2%）＞HP陽性治療組（1.8%）=HP陰性組（1.8%），差異有統計學意義 （P＜0.05）。結論為：抗HP治療可降低PCI術后DAPT患者的上消化道出血率。與王文遠等研究不同，劉靜等研究是一項回顧性試驗，使用C14呼氣試驗進行HP檢測及三聯（奧美拉唑+克拉霉素+阿莫西林）抗HP治療。

以上兩項國內研究均為單中心、非隨機研究，隨訪時間較短（1年），具有一定的缺陷。但兩項研究均納入了上千例PCI術后DAPT患者，證實了抗HP治療可降低上消化道出血風險這一觀點，為臨床提供了有利的參考價值。與國內不同，因國外飲食大多采用分餐制，HP感染率總體較國內低，因此國外尚無抗HP治療對PCI術后DAPT患者上消化道出血影響的相關文獻報道，國外研究均側重于PPI治療對PCI術后DAPT患者上消化道出血的影響。

5 國外研究—PPI治療對PCI術后DAPT患者發生上消化道出血的影響

目前國外研究針對PPI治療對PCI術后DAPT患者上消化道出血的影響有兩種觀點(研究匯總詳見表1)：可降低上消化出血風險；可能或不能降低上消化道出血風險。

5.1 PPI治療可降低PCI術后DAPT患者發生上消化道出血的風險

2010年的COGEN試驗[18]將3 761名DAPT患者分為奧美拉唑組（n=1 876）和安慰劑組（n=1 885），隨訪原發性胃腸道終點事件（顯性或隱匿性出血、胃十二指腸潰瘍或糜爛、梗阻或穿孔）和主要心血管終點事件（心血管死亡、非致命性心肌梗死、血運重建或中風死亡）。奧美拉唑組胃腸道終點事件發生率為1.1%，安慰劑組為 2.9%（HR 為 0.34；95%CI 0.18，0.63；P=0.001）。提示：PCI術后DAPT患者中，預防性使用PPI可降低上消化道出血發生率。該研究作為一項前瞻性、隨機對照、雙盲試驗，具有較強說服力。但因資金原因研究提前終止，隨訪時間較短（≤341天），事件數量低于預期。且研究未觀察氯吡格雷CYP2C19基因多態性對上消化道出血的影響，并且研究僅選用一種PPI，不能判定其他PPI是否具有相似作用。

在COGENT試驗基礎上，2016年的一項隨機試驗[19]將3 752例PCI術后DAPT患者分為阿司匹林低劑量組（≤100mg，n=2 480；66.1%）和阿司匹林高劑量組（＞100mg，n=1 272；33.9%），主要胃腸道和心血管終點事件分別為復合性上消化道事件和主要不良心臟事件。結論為：DAPT患者中，無論阿司匹林使用劑量，PPI均可以減少其胃腸道終點事件發生率。與COGENT試驗不同，該試驗是一項單盲試驗，隨訪時間更短（≤180天）。研究重點在于評估PPI在不同劑量阿司匹林患者中對胃腸道事件的影響，但也進一步驗證了PPI治療可降低上消化道出血風險這一觀點。

而后2018年西班牙的一項多中心病例對照研究[20]納入了1 920例患者，分為明確診斷上消化道出血的病例組（n=577，91.6%合并HP感染）和性別、年齡匹配的未發生上消化道出血的對照組(n=1 343，80.6%合并HP感染)，旨在評估PPI對于非甾體類抗炎藥、單抗以及雙抗血小板治療相關性上消化道出血的影響。研究通過回顧性分析患者既往服用PPI、非甾體類抗炎藥、單抗以及雙抗血小板藥物的情況，將每種藥物使用劑量、胃腸道損傷藥物的使用和上消化道出血風險三種變量進行函數模型計算。發現：只有完全依賴PPI才能預防藥物性上消化道出血。該研究為非隨機、非全球性試驗，回顧性的研究設計使研究本身的說服力較低。加之總樣本量少，且病例組中DAPT患者僅有245例，導致PPI在DAPT患者中可降低上消化道出血風險這一結論具有一定的局限性。

最近發表的2019年丹麥的一項隊列研究1[21]，納入了46 301例心肌梗死后DAPT患者，根據2015年ESC指南標準，只有35%的高出血風險患者（胃腸道出血史、長期非甾體抗炎藥使用史、長期皮質類固醇使用史或兩個及以上危險因素：年齡＞65歲、消化不良、胃食管反流病，以及長期飲酒）接受PPI治療。總1年出血風險為1.0%（95%CI 0.9，1.1），高出血風險患者的1年出血風險為1.7%（95%CI 1.5，2.0）。與未經治療相比，PPI治療組與上消化道出血相關的風險比為0.62（CI 0.48，0.77），相應的絕對風險差為0.44%（CI 0.39，0.48）。對于高危患者，PPI治療與類似的絕對風險差相關［0.47%（CI 0.43，0.51）］。結論為：PPI可減少PCI術后DAPT患者上消化道出血風險。研究還發現總體出血風險較低，因此PPI治療應更多用于高出血風險患者。盡管在整個研究期間PPI使用了，但在被確定為高上消化道出血風險患者中，其使用量仍少于指南推薦的使用量。該研究是一項全球性、前瞻性研究，樣本量大，所有患者均為PCI術后DAPT患者，使研究結果有相當的可信度。不足之處在于研究存在PPI適應癥的混雜影響，且患者均為出院后7天進入研究，未評估早期出血風險（即住院期間及出院后7天內發生的出血）。

綜上，上述四項研究均針對PCI術后DAPT患者，證明了PPI治療可降低其上消化出血風險。

5.2 PPI治療可能或不能降低PCI術后DAPT患者發生上消化道出血的風險

2015年丹麥的一項全國性隊列研究2[22]納入了82 955例心肌梗死后患者，所有患者均接受了單抗或雙抗血小板治療，并且至少同時服用一種非甾體類抗炎藥，旨在評估使用PPI對該類人群消化道出血風險的影響。5.5%患者（n=37771）使用了PPI，平均隨訪5.1年，共發生3 229例消化道出血。結論為：在心肌梗死后服用抗血小板藥物和非甾體抗炎藥的患者中，不論使用哪種抗血小板方案、非甾體類抗炎藥和PPI，使用PPI可能降低其胃腸道出血風險。該研究樣本量大，隨訪時間長，且研究結果不受PPI類型的限制，使該研究具有相當的可信度。但該研究為非隨機試驗，且納入患者中有54.7%為單抗患者，僅45.3%為雙抗患者，試驗結果亦不能排除各種混雜因素的影響，一定程度上降低了試驗結果對于DAPT患者的可信度。

而后2016年巴黎的一項隊列研究[23]納入了4 635名患者（23%使用PPI），結論為：PCI術后DAPT患者中，PPI使用者與非PPI使用者相比，DAPT中斷的發生率較低，但2年的出血率無明顯差異。表明PPI治療不能降低PCI術后DAPT患者發生上消化道出血的風險。該研究是一項前瞻性、觀察性研究，納入患者均為雙抗患者，總的隨訪時間為2年，具有一定的可信度。但該研究為非隨機試驗，且納入人群均位于美國及歐洲，信息均從各個醫學中心獲得，缺乏非處方PPI的相關數據，存在一定的局限性。

目前持這一觀點的僅有上述兩項研究，缺乏其他試驗結果支持，說服力較弱，與第一種觀點相比，支持力度不夠，不能推翻“支持”觀點，但這兩項研究有自身亮點，也有缺陷，使得這個觀點還有待探討。對于PCI術后DAPT患者，PPI治療能否帶來上消化道出血的益處目前仍有不同觀點。但多數及最新的研究支持PPI治療可減少上消化道出血風險。因此臨床術前、術后已常規使用PPI。

6 小結

對于PCI術后DAPT患者，國內及國外研究分別證實了抗HP及PPI治療可帶來上消化道出血的益處，期待更大樣本量的前瞻性隨機試驗發表。