3D打印技術的最新進展

2020-03-30 12:15:54石艷

世界最新醫學信息文摘 2020年18期

石艷

（安若維他藥業泰州有限公司，江蘇泰州）

0 引言

3D打印技術(3Dprintingtechnology)是20世紀80年代開始興起的一項新興制造技術，通過計算機輔助設計將二維圖像轉換成三維數據，然后通過特定的成型設備，如3D打印機，將粉末、液體或者絲狀材料打印成所需的三維產品。目前已被廣泛應用于航天和國防、醫療設備、建筑、汽車零件、醫藥、制造業。

本文概述了藥物開發和生產中使用的3D打印技術、3D打印在藥物領域的最新進展、3D打印用輔料、優勢和劣勢。

1 用于藥物開發和生產中使用的3D打印技術

立體光固化是最先開發的3D打印技術，使用光敏液態樹脂水凝膠成形打印，用紫外光進行固化，將折疊二維層加工成3D結構[1]。需要光敏聚合物是該技術的主要限制。熔融沉積成型技術(FDM)是目前廣泛使用的3D打印技術，將熱熔性聚合物熔絲如聚乳酸、聚乳酸-聚羥基乙酸（PLGA）、聚己內酯、聚乙烯醇和其它聚合物在高于玻璃態轉化溫度融化，接著沉積成固體基質以形成3D結構[1]。該技術的材料利用率高，打印成本低，機械性能好，但是其缺點是精度低，復雜結構不易制造，且操作溫度較高，不適用對熱不穩定藥物的制備。

噴墨成型打印是一種非撞擊、點陣式打印技術，打印液滴由小孔直接噴射到介質表面的特定位置固化形成截面圖像，由于打印液滴被程序化控制從而有選擇地噴射在介質表面上，故3D打印成型過程中對液滴噴射模式的選擇非常重要。目前，主要有連續噴射(continuousinkjetprinting，CIJ)和按需落下(dropondemand，DoD)2種模式。在按需落下打印模式中，噴射的墨滴是非連續的，如果噴頭噴射出的含藥液滴固化沉積形成3D藥物的固體基質層，則稱為液滴-液滴沉積3D藥物打印技術；若噴出的打印液滴落在特定粉末基質上，則稱為液滴-粉末黏合3D藥物打印技術。液滴-粉末黏合技術的優點是成形速度快，噴射藥物量精確，不需支撐結構，在制藥工業應用方面，容易生成多孔結構，在藥物可控釋放上有顯著的優勢，缺點是藥物分辨率不高。液滴-液滴沉積可精確打印高載藥量、高分辨率的小粒徑微型3D藥物，如打印抗癌的微型脂質體、毫微型膠囊、微球、載藥微粒等，而且克服了傳統加工技術（噴霧干燥、溶劑蒸發、相分離）制備的藥物粒徑分布不均、形狀單一等缺點，從而更好的實現個性化給藥[2]。

生物打印是一種裝載細胞的水凝膠技術，通過注射器擠出后沉積到粘合劑溶液交聯和固化水凝膠形成3D結構。二元聚合（TPP）是一種復雜的3D打印技術，可以形成微米級3D結構。TPP可自由設計和開發新的和復合結構。TPP工作原理為近紅外飛秒激光按照電腦設計模型空間移動，分辨率超出光敏液體樹脂的光衍射限值，立即固化形成3D結構。不同于其它3D打印技術，TPP支持微米級3D支架，有潛力用于組織工程和藥物遞送[3]。

2 最新進展

2.1 ZipDose3D

Aprecia公司使用自主開發的ZipDose3D打印技術，打印制備的抗癲癇藥物Spritam(左乙拉西坦)速溶片（規格：250mg、500mg、750mg和1gm）被FDA批準上市。ZipDose3D技術解決了載藥量較高藥物使用傳統片劑或膠囊技術帶來的患者服用不便的問題，打印的片劑多孔溶解超迅速，釋藥完全。

2.2 打孔通道片加速藥物釋放

Muzna等[4]第一次使用含打孔通道的膠囊型片加速藥物釋放的方法，解決熔融沉積成型打印藥物大量使用輔料造成釋放速度減慢的問題。打孔后表面積/體積比增加，但釋藥模式受通道長度和寬度影響。通道寬度≧0.6mm對符合USP快速釋放藥物標準很關鍵，較短的多通道(8.6mm)在加速藥物釋放上比長通道（18.2mm）更高效。實驗使用Eudragit E:triethyl citrate:tri-Calciu mphosphate:Hydrochlorothiazide=46.75:3.25:37.5:12.5%wt 制成熱熔擠出絲狀物，分別加入不同的崩解劑，使用商業FDM 3D打印機制造片劑，打相同的方形和矩形通道，有9孔和18孔片劑，與不含孔的片劑對比溶出速率。18孔短通道片劑比9孔通道制劑溶蝕更快(44.3% versus 38.3%,T=10min后），溶出更快。

2.3 程序化分解膠囊

Gupta[5]等利用3D打印技術制備了一種可程序化分解的膠囊，藥物內部為生物分子，由“高度單分散核心/膠囊”包裹，外殼中添加了金屬納米物質，3D打印膠囊能夠每次釋放出定量的藥物，研究團隊立足點是“將生物分子漸變序列調整為多路復用的3D矩陣”，這對模擬天然細胞周圍活躍的微觀環境非常重要，因為活體有機物引導組織的方式是生物分析的高協調漸變物質組織生長，這種生物分析能引導細胞生長。3D打印幫助實現藥物體積和空間分布的精準控制，以及納米材料及生物分子的精準控制。

圖1 a- 9孔長通道；b-18孔短通道；c-9孔長通道；d-18孔短通道

圖2 3D打印的層級排列復合膠囊（A）乳狀墨方法打印的復合膠囊，乳狀墨將水性核心分散到PLGA溶液制備，接著層級序貫打印水凝膠墨和乳狀墨形成3D結構。（B，C）3D復合膠囊圓柱水凝膠物的光學圖像。（D）復合乳液膠囊的單層熒光圖像

2.4 皮膚藥物遞送進展

使用噴墨打印技術生成picolitre級液滴（1-70pl），實現包被抗菌藥物、抗腫瘤藥物、含胰島素聚合物制劑至微針貼劑[6]。咪康唑在極性溶劑中溶解較差，用二甲基亞砜（DMSO）溶解，接著通過FUJIFILMDimatix設計的商業噴墨打印機沉積至可見光動態MN立體固化物[7],成功遞送藥物，對常見菌群顯示很好的抗菌效果。包被抗腫瘤藥物聚合物制劑至金屬微針，不銹鋼微針75μm厚，使用CAD控制的紅外打印機，電拋光降低微針厚度至50μm。制劑的聚合物為Soluplus(聚乙烯己內酰胺聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇共聚物)，藥物釋放曲線顯示釋放速率增加，選擇MN聚合物促進釋放由于溶解API的能力[8]。

2.5 結腸靶向藥物遞送

傳統的片劑和膠囊在結腸液體水平較低情況下，崩解和溶出不充分。由于結腸酶活性較低，結腸靶向遞送可保護多肽類藥物降解，約5天的停留時間也使得結腸對吸收促進劑更敏感，可改善難吸收藥物的吸收率[9]。Khaled[10]等使用3D打印構造不同釋放曲線的5個藥物polypill，3D打印實現多個物料生產復合立體固體藥物，polypill僅發掘了3D打印的部分潛力。酮咯酸氨丁三醇通過制備雙層包被的3D打印片遞送至結腸，3D打印機用于沉積內層包被時間控制HPMCK100M聚合物和外層包被pH 敏感Eudragit S100聚合物。外層包被用于在結腸釋放藥物，內層包被用于緩慢釋放藥物[11]。

2.6 3D打印水凝膠

Laura Viidik[12]等使用聚（環氧乙烷）水凝膠進行擠出3D打印，水凝膠粘度在所有剪切速度下，隨聚合物濃度增加而上升，適于擠出打印的粘度為24.4-186.7Pa.s。本研究中用到的水凝膠粘度較低，適于在所有設計的參數下打印，網格的總體外觀和質量隨凝膠PEO濃度增加而改善，缺點是網格呈啞鈴和分離的打印層，表明3D打印不令人滿意。計算打印網格的面積，和設計模型的理論面積比較，評估水性PEO凝膠的可打印性和參數的影響。優化PEO凝膠濃度、打印頭速度和打印平板溫度對于成功和重復的3D打印至關重要。

2.7 使用拉曼光譜和近紅外光譜定量噴墨打印藥物

作為生產的一部分，確保打印劑量正確很重要。MagnusEdinger[13]等結合使用近紅外和拉曼光譜定量測定噴墨打印制劑的藥物活性成分。3 種 API，普萘洛爾（0.5-4.1mg）、孟魯司特（2.1-12.1mg）、氟哌啶醇（0.6-4.1mg）噴墨打印在1cm2的多孔底物區。使用最小二乘回歸法對拉曼和近紅外法建模，用高效液相確定活性成分含量。HPLC顯示打印的層數與活性成分含量呈線性相關。拉曼和近紅外模型的最小二乘回歸法R2分別為0.95和0.99。近紅外的預測模型最優，接著是拉曼光譜。因此拉曼光譜和近紅外光譜可以作為快速檢測打印劑量的方法。

3 3D打印用輔料的進展

使用7個不同填充劑、使用50%乙醇潤濕劑制成3D打印藥物，對比微觀圖像、片劑、檢測數據，成型性排序為：D-蔗糖＞甘露醇＞乳糖＞山梨醇＞糊精＞預膠化淀粉＞MCC,潤濕中，可溶輔料溶解于一定體積水中，干燥結晶成“固體橋”。這會影響3D打印片劑的成型性和結合性，片劑硬度增加。應在選擇3D打印片劑時考慮以上填充劑順序，D-蔗糖和甘露醇為最優的填充劑。使用5個不同粘合劑制成3D打印藥物，對比微觀圖像、片劑、檢測數據，成型性順序為 PEG-4000＞CMC-Na＞HPMC＞PVP K30＞EC，以上粘合劑有不同粘性，綜合考慮，PVPK30和CMC-Na為最優粘合劑。應用3D打印藥用輔料將促進3D打印在藥學領域的應用和個體化精準用藥[14]。