艾地苯醌治療帕金森病輕度認知障礙的臨床療效觀察

馬秀娟，朱寧，朱洪山，李工廠

（鄭州大學第二附屬醫院，河南 鄭州）

0 引言

帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）是好發于中老年的神經系統變性疾病，PD不僅引起運動癥狀，常常還伴隨非運動癥狀，包括認知障礙、自主神經功能障礙、睡眠障礙、情感障礙等。其中輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment，MCI)為進行性認知水平減退，尚未達到癡呆標準[1]。據估計，由于人口老齡化的發展，到2040年，全世界PD患者會超過1400萬，是現在的2倍之多[2]，目前臨床上往往運動癥狀更易受到關注，但非運動癥狀常對人們的生存質量產生嚴重影響[3]，給患者及照料者帶來了沉重的負擔。因此，對于帕金森病患者及家屬尤為重要的是找尋一種有效的治療。本實驗主要觀察艾地苯醌治療帕金森病輕度認知障礙患者的認知功能、日常生活能力的療效及不良反應的發生情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取在鄭州大學第二附屬醫院2016年1月至2019年1月期間80例被確診帕金森病輕度認知障礙患者，隨機分為觀察組、對照組各40例。該研究經倫理委員會批準。

入選標準：（1）符合帕金森病的診斷標準（標準依據英國腦庫帕金森病的診斷）[4]；（2）符合輕度認知障礙診斷標準[1]；（3）治療者自愿簽署知情同意書，且依從性好。

排除標準：（1）其他原因引起的認知功能障礙（卒中、嚴重心理疾病、頭部外傷等）；（2）嚴重的肢體功能障礙、言語障礙、聽理解障礙者；（3）合并心肺肝腎及全身消耗性疾病；（4）意識障礙或嚴重精神障礙者；（5）對本藥物過敏者。

1.2 研究方法

兩組患者均在入院后行常規治療，對照組在該基礎上應用奧拉西坦膠囊（廠家：石藥集團歐意藥業有限公司；批準文號：國藥準字H20031033）口服0.8 g/次，3次/天，連用24周。

觀察組在基礎治療上應用艾迪苯醌（廠家：齊魯制藥有限公司；批準文號：國藥準字H10970137）口服，30 mg/次，3次/天，連用24周。

1.3 觀察指標

治療前與治療后24周，分別通過蒙特利爾認知評估量表(MoCA)[5]、連線測驗（TMT）[6]、聽覺詞語學習測驗（AVLT）[7]、日常生活能力量表（ADL）[8]等評定患者認知功能及日常生活能力，同時記錄不良反應發生情況。本研究的觀察指標均由兩名受過培訓的專業技術人員同時記錄，并取平均值作為最后得分。

1.4 評價標準

患者整體認知功能用MoCA量表評估[1]，其敏感度、特異度分別為80%～100%、50%～76%，總分30分，認知功能越好分值越高；執行力用TMT量表評估[1]，敏感度、特異性分別為88%、76%，分為A、B兩部分，主要記錄完成測試所消耗的時間，執行力越好時間越短；記憶力用AVLT量表評估[1]，其敏感度、特異度分別為73%、71%，分為即刻記憶（AVLT-1）、短延時記憶（AVLT-2）、長延時記憶（AVLT-3）及線索回憶（AVLT-4），各15分，各部分記憶越好評分越高；日常生活能力用ADL量表評估[9]，其敏感度、特異度分別為87.2%～95.1%、74.7%～90.3，分100分，生活自理能力越強評分越高。

1.5 統計學方法

數據處理分析軟件使用SPSS 20.0，計數資料以率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差(±s)表示，配對樣本t檢驗用于組內比較，獨立樣本t檢驗用于組間比較。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基線資料比較

兩組患者在一般資料方面（年齡、性別、病程、教育年限）比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療前兩組患者在MoCA、AVLT、ADL評分及TMT時間方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。分別見表1、表2。

表3 觀察組及對照組治療前后MoCA、TMT、AVLT、ADL評分比較（±s）

表3 觀察組及對照組治療前后MoCA、TMT、AVLT、ADL評分比較（±s）

注：觀察組與對照組各指標組間對照，均P＜0.001。

對照組治療前 治療后 t 治療前 治療后 t MoCA 18.28±3.54 23.80±3.00 -18.52 18.90±3.14 21.35±2.59 -14.949 TMT-A 82.75±22.54 71.65±18.75 12.88 77.53±20.78 72.13±18.02 8.064 TMT-B 188.95±37.15 168.25±30.18 9.011 181.28±30.86 169.05±28.82 4.773 AVLT-1 5.50±1.55 8.73±1.60 -22.618 5.63±1.51 7.43±1.43 -20.189 AVLT-2 4.23±1.73 6.88±1.74 -19.017 4.33±1.98 5.90±1.63 -11.036 AVLT-3 3.00±1.88 4.33±1.82 -17.797 3.15±2.11 4.18±2.14 -11.239 AVLT-4 3.70±1.94 5.40±1.89 -14.792 3.68±2.08 4.85±1.85 -9.141 ADL 54.03±6.04 65.40±6.18 -19.495 55.00±6.40 62.78±5.83 -18.003項目 觀察組

表1 兩組患者的基線資料比較

表2 觀察組與對照組治療前MoCA、TMT、AVLT、ADL評分比較（±s）

表2 觀察組與對照組治療前MoCA、TMT、AVLT、ADL評分比較（±s）

項目 觀察組 對照組 t P MoCA 18.28±3.54 18.90±3.14 -0.834 0.407 TMT-A 82.75±22.54 77.53±20.78 1.078 0.284 TMT-B 188.95±37.15 181.28±30.86 1.005 0.318 AVLT-1 5.50±1.55 5.63±1.51 -0.365 0.116 AVLT-2 4.23±1.73 4.33±1.98 -0.240 0.811 AVLT-3 3.00±1.88 3.15±2.11 -3.337 0.737 AVLT-4 3.70±1.94 3.68±2.08 0.056 0.956 ADL 54.03±6.04 55.00±6.40 -0.701 0.485

2.2 認知功能指標評分比較

治療后兩組患者的MoCA、AVLT、ADL評分均較前提高，TMT時間縮短，差異有顯著統計學意義（P＜0.01）。見表3。

2.3 治療前后兩組患者指標差值比較

兩組患者治療后與治療前MoCA、TMT、AVLT、ADL改變量不同，樣本均值對照組小于觀察組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療后與治療前指標差值比較（±s）

表4 兩組患者治療后與治療前指標差值比較（±s）

項目 對照組 觀察組 t P MoCA 2.45±1.04 5.53±1.26 11.917 ＜0.001 TMT-A -5.40±4.24 -11.10±5.65 -5.107 ＜0.001 TMT-B -12.23±16.20 -20.70±15.55 -2.387 0.019 AVLT-1 1.80±0.56 3.23±0.80 9.206 ＜0.001 AVLT-2 1.58±0.90 2.65±0.77 5.732 ＜0.001 AVLT-3 1.03±5.78 1.33±0.57 2.335 0.022 AVLT-4 1.18±0.81 1.70±0.85 2.817 0.006 ADL 7.78±2.73 11.38±1.85 6.902 ＜0.001

2.4 不良反應

在治療過程中，觀察組出現不良反應的共11例，其中失眠7例，胃腸道不適4例；對照組出現不良反應的共13例，其中失眠9例，耳鳴2例，胃腸道不適2例。兩組患者不良反應均較輕，對癥處理后消失。觀察組與對照組不良反應相比，發生率分別為27.50%（11/40）、32.50%（13/40），差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

認知障礙是帕金森病常見的非運動癥狀，PD-MCI在非癡呆PD患者中普遍存在，且可預示著癡呆的發生[10]，平均患病率約為27%，其中年齡＞65歲是10～20%，每年約10～15%可進展到癡呆[11]，患者在晚期PD階段具有更明顯和廣泛的認知功能障礙，因此預后更差。PD相關的認知障礙主要有語言障礙、注意力障礙、記憶力障礙、執行功能障礙、視空間能力障礙等，其中PD-MCI主要表現為執行力障礙及記憶力障礙，尤其是執行力障礙[12-13]。

PD-MCI的發病機制尚未完全明了，可能與多巴胺系統、路易小體沉積、淀粉樣沉積、乙酰膽堿系統失調及邊緣系統等多種因素有關[14]，其中多巴胺能神經元的缺失引起氧化應激反應及線粒體功能障礙是其重要機制[15]。氧化應激反應是由于氧化、抗氧化平衡失調，機體產生大量的活性自由基（reactive oxygen species，ROS）。正常情況下，超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶等ROS清除系統的存在，使機體不受ROS損傷的影響。PD患者線粒體呼吸鏈復合物I活性下降，三磷酸腺苷（ATP）產生減少，促使ROS生成及離子通道的開放，使ATP進一步消耗，由于能量耗竭而致多巴胺能神經元凋亡[16]；ROS還可與蛋白質、脂質反應造成脂質過氧化，造成細胞膜結構破壞，從而致多巴胺能神經元損傷[17]。而多巴胺神經元損傷又可產生大量的ROS，從而形成惡性循環。

目前為止，改善認知障礙的干預手段很多，但對于PD-MCI的干預手段有限，主要包括認知知覺障礙功能訓練、物理治療、腦刺激技術、音樂治療及藝術治療等非藥物治療[18]，而藥物治療很少，且未得到FDA批準。奧拉西坦是一種環氨基丁酸衍生物，可改善腦代謝，提高腦組織葡萄糖和氧利用率，同時可激活組織蛋白激酶C從而改善認知功能。有研究指出，奧拉西坦可提高輕度認知障礙的認知水平[19]。艾地苯醌屬于醌類化合物，可通過血腦屏障，起改善腦代謝、抗氧化作用，可保護線粒體呼吸鏈的結構完整，降低氧化應激造成的損傷；還可激活線粒體呼吸活性，提高腦內葡萄糖利用率，使ATP產生增加，進而抑制由于脂質過氧化作用所致的膜障礙，從而保護線粒體膜功能[20]。目前關于艾地苯醌治療PD-MCI的研究尚缺乏有效證據，本研究觀察兩組患者的MoCA、AVLT、ADL評分及TMT時間，結果顯示，治療24周后對照組及觀察患者MoCA、AVLT、ADL評分均較前提高，TMT時間均較前縮短，且觀察組優于對照組，說明艾地苯醌和奧拉西坦都可改善PD-MCI的認知功能及日常生活能力，而艾地苯醌治療效果更顯著；兩組患者不良反應的比較，差異無統計學意義，且不良反應較輕，對癥處理后均消失，說明用藥安全。實驗結果表明，艾地苯醌可改善PD-MCI患者整體認知功能、執行力、記憶力及日常生活能力，其中可能的原因是通過降低氧化應激損傷及保護線粒體功能來實現的。

本研究也存在需要改進的部分，比如本研究所選擇的參考指標存在部分主觀性，缺乏有效的生物學標志物，目前有研究表明腦脊液中Aβ1-42降低與認知功能減退概率呈正相的關[21]，但本院尚未開展該項目檢測，因此在以后的研究中，若條件允許需盡量完善相關檢查；另外，本研究未能能長時間隨訪觀察，遠期治療效果尚缺乏臨床資料，可延長隨訪時間進一步證實。

綜上，艾地苯醌對于改善PD-MCI患者的認知功能及日常生活能力方面療效肯定，有效且安全。