壽胎丸聯(lián)合肝素治療抗磷脂抗體陽性復發(fā)性流產(chǎn)的療效觀察

馬莉，徐慧軍

（青島大學醫(yī)學部中西醫(yī)結合中心，山東 青島）

0 引言

復發(fā)性流產(chǎn)（Recurrent Spontaneous Abortion，RSA）是指3次或3次以上在妊娠28周之前的胎兒丟失[1]。該病病因復雜，確定的誘因有染色體異常、內分泌紊亂、子宮解剖異常、自身免疫疾病、生殖道感染等，至少仍有50%的患者仍未發(fā)現(xiàn)明確的導致流產(chǎn)的原因。

近年有文獻報道用小劑量阿司匹林，皮質類固醇激素，肝素，或上述幾種藥物的聯(lián)合，進行治療抗磷脂抗體陽性所致復發(fā)性流產(chǎn)取得良好療效，但阿司匹林、皮質類固醇激素在孕期應用均有一定的副作用和局限性。在張錫純所著《醫(yī)學衷中參西錄》里，有壽胎丸的最早記載，原方主要治療滑胎和預防流產(chǎn)。國內亦有中藥治療自身免疫型抗磷脂抗體陽性所致復發(fā)性流產(chǎn)的成功報道。

綜觀國內外文獻，發(fā)現(xiàn)缺少應用副作用少的中藥和西藥低分子肝素聯(lián)合治療反復性流產(chǎn)的系統(tǒng)研究。為進一步探討中西醫(yī)結合治療自身免疫型復發(fā)性流產(chǎn)的作用機理、安全性及臨床效果，拓展該疾病治療的空間及理論研究，我們嘗試對抗磷脂抗體陽性的復發(fā)性流產(chǎn)孕婦，實施中西醫(yī)結合療法，觀察其安全性、有效性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2014年07月至2015年12月定期來濰坊市婦幼保健院婦產(chǎn)科就診，抗磷脂抗體陽性所致復發(fā)性流產(chǎn)患者已確診妊娠60例納入本次研究；排除了夫婦染色體異常、患者子宮解剖異常、內分泌或代謝異常、封閉抗體陽性患者，排除合并感染及內外科疾病患者。

1.2 方法

1.2.1 實驗分組

將符合納入標準的60例患者，采用數(shù)字表法隨機分為：A組、B組和C組，每組患者各20例。所有入組患者確診妊娠后，立即應用藥物進行治療。其中，A組患者接受中藥治療；B組患者接受中藥+西藥治療；C組患者僅接受西藥治療。

1.2.2 實驗方法

中藥治療采用壽胎丸，基本方藥物由菟絲子15g，桑寄生15g，續(xù)斷10g，阿膠10g（燉化）組成，用水煎服，每天1劑，分3次服用，治療至孕12周，或者既往流產(chǎn)孕周后2周。西藥治療采用低分子肝素，肚臍周皮下注射，起始劑量為5000IU，每日1次。治療期間5～7天對肝功能、血小板、凝血功能進行檢查，上述檢查無異常可繼續(xù)治療至孕12周或既往流產(chǎn)孕周后2周。同時根據(jù)凝血變化調整用藥劑量，一般用量為5000U/d到每8h一次，皮下注射。當APIT延長＞1.2～1.3倍，或血小板計數(shù)＜100×109/L時酌情減少低分子肝素用量或者停用；轉氨酶高者予護肝治療，異常持續(xù)升高者停用低分子肝素；保胎失敗者終止妊娠。

1.3 觀察指標

于妊娠確診后每4周測定各患者抗磷脂抗體、血小板計數(shù)、凝血功能指標，隨訪各患者妊娠結局，及治療期間發(fā)生的不良反應。

1.4 統(tǒng)計方法

使用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件包進行數(shù)據(jù)分析。

2 結果

2.1 三組患者一般臨床資料的比較

ABC三組患者的平均年齡分別為（31.42±5.65、32.17±6.18、29.75±5.97）歲；體質量指數(shù)（Body Mass Index，BMI）為（23.57±3.75、23.71±3.57、24.35±3.48）kg/m2；孕 周（5.49±0.57、5.53±0.64、5.51±0.61）周；既往流產(chǎn)次數(shù)(3.26±0.82、3.37±0.79、3.32±0.72)次，三組患者的年齡、孕周、體質量指數(shù)、既往流產(chǎn)次數(shù)等資料,差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.2 三組患者治療后抗磷脂抗體轉陰率的比較

治療結束后，患者抗磷脂抗體轉陰情況分別為A組12例（60.00%），B組18例（90.00%），C組11例（55.00%）。B組患者抗磷脂抗體轉陰率較A組或C組均顯著提高（χ2=4.800、6.144，P=0.028、0.013），而A組和C組患者的抗磷脂抗體轉陰率無明顯差異（χ2=0.102，P=0.749）。

2.3 三組患者妊娠結局的比較

三組患者足月產(chǎn)率、流產(chǎn)率和活產(chǎn)率差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。B組足月產(chǎn)率和活產(chǎn)率較A組和C組顯著提高（P＜0.05）；B組流產(chǎn)率較A組或C組顯著降低（P＜0.05）。見表1。

表1 三組患者妊娠結局（n=20）

2.4 兩組患者不良反應的比較

治療過程中出現(xiàn)的不良反應主要有血小板減少癥、過敏和局部出血。三組患者各單項不良反應發(fā)生率及不良反應總發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。詳見表2。

表2 三組患者不良反應的比較（n=20）

3 討論

美國生殖醫(yī)學學會對復發(fā)性流產(chǎn)的定義是2次或2次以上妊娠失敗[2]。在我國，復發(fā)性流產(chǎn)是指和同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次或3次以上的孕20周以內的自然流產(chǎn)。但多數(shù)專家認為，連續(xù)發(fā)生2次自然流產(chǎn)患者，其再次出現(xiàn)自然流產(chǎn)的風險與3次者相近，應加以重視。中華醫(yī)學會婦產(chǎn)科學分會在2016年發(fā)表的專家共識[3]中指出，復發(fā)性流產(chǎn)的再發(fā)幾率隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加而升高，既往自然流產(chǎn)病史是導致再次妊娠失敗的獨立危險因素。

血栓前狀態(tài)（Prethrombotic State，PTS）被認為是復發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生的重要原因[4-5]，主要機理是機體凝血功能增強和纖溶功能降低導致子宮螺旋動脈或者絨毛血管血栓形成,造成胎盤灌注不良、胚胎或胎兒缺血缺氧，最終導致流產(chǎn)。臨床上的PTS包括先天性和獲得性兩種類型，獲得性血栓前狀態(tài)主要包括抗磷脂綜合征、獲得性高半胱氨酸血癥以及其他各種引起血液高凝狀態(tài)的疾病。抗磷脂抗體為抗磷脂綜合征的主要標志性抗體之一。該研究中患者治療結束后，B組患者抗磷脂抗體轉陰率為90.00%較A組或C組均顯著提高（P＜0.05），說明壽胎丸加減聯(lián)合低分子肝素可顯著逆轉抗磷脂抗體陽性所致反復性流產(chǎn)患者的抗磷脂抗體陽性率。

低分子肝素一般作為抗凝劑，主要是通過抑制凝血酶Ⅱa及凝血因子Ⅹa的活性，發(fā)揮其抗凝抗血栓的作用。有學者[6,7]發(fā)現(xiàn)低分子肝素可降低孕婦血液高凝狀態(tài)、提高胎盤的血流灌注、利于胎兒生長發(fā)育，對復發(fā)性流產(chǎn)患者有一定療效。壽胎丸原本預防滑胎所制定藥方，后廣泛用于治療“胎漏”、“胎動不安”及“滑胎”，即現(xiàn)代醫(yī)學之復發(fā)性流產(chǎn)。壽胎丸方包括菟絲子、續(xù)斷、桑寄生和阿膠，可發(fā)揮養(yǎng)胎、安胎、保胎、固胎的四大功效[8]。現(xiàn)代藥理學研究證實[9]，壽胎丸不僅有抑制子宮肌收縮作用，還可以增強體內雌激素樣活性、增強垂體卵巢促黃體功能，促進子宮發(fā)育的作用；同時壽胎丸可以改變Th1/Th2細胞因子向Th2偏差，增強母胎免疫耐受，從而起到固胎功效。本研究中患者治療結束后，B組足月產(chǎn)率和活產(chǎn)率較A組和C組顯著提高（P＜0.05）；B組流產(chǎn)率較A組或C組顯著降低（P＜0.05），說明壽胎丸加減聯(lián)合低分子肝素對抗磷脂抗體陽性所致反復性流產(chǎn)患者具有良好的臨床療效，可提高足月產(chǎn)率和活產(chǎn)率。

低分子肝素對母體的副作用主要是出血、血小板減少、變態(tài)反應及骨質疏松等，目前尚未發(fā)現(xiàn)有胎兒致畸報道。陳霞等[10]研究顯示低分子肝素的副作用臨床表現(xiàn)主要是：血管和淋巴損害、全身性損害、皮膚及其附件損害、肝膽系統(tǒng)損害。本研究中應用低分子肝素出現(xiàn)的不良反應主要包括：血小板減少癥、過敏和局部出血。三組患者各單項不良反應發(fā)生率及不良反應總發(fā)生率無明顯差異（P＞0.05），說明壽胎丸加減聯(lián)合低分子肝素抗磷脂抗體陽性所致復發(fā)性流產(chǎn)患者無明顯增加不良反應。

壽胎丸加減聯(lián)合低分子肝素對抗磷脂抗體陽性所致反復性流產(chǎn)患者具有良好的臨床療效，可以顯著提高抗磷脂抗體轉陰率，提高足月產(chǎn)率和活產(chǎn)率，并且不良反應無顯著增加。