丙戊酸治療老年骨髓增生異常綜合征的療效探究

余敏，江峰錦

1.重慶市渝北區人民醫院血液腫瘤科，重慶 401120；2.重慶市渝北區人民醫院創建辦，重慶 401120

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome,MDS）屬于髓系克隆性疾病，起源于造血干細胞，其特征為髓系細胞發育、分化異常，臨床表現為無效造血、病態造血、難治性血細胞減少， 晚期患者可出現造血功能衰竭或轉化為急性髓系白血病（AML）。 AML 轉化、骨髓衰竭、并發癥是MDS 患者治療所面臨的主要問題。 MDS 病因不明，免疫因素等導致的細胞凋亡過度、 增殖異常可能在MDS 發病中起重要作用。 組蛋白去乙酰化酶抑制劑 （HDACI）可改變染色體組蛋白結構，促進被抑制基因表達，加快細胞分化成熟，誘導細胞凋亡、周期停滯。丙戊酸鈉具有HDAC抑制活性，可誘導腫瘤細胞分化、凋亡，抑制其生長。 該研究選取2013 年8 月—2017 年12 月就診于重慶市渝北區人民醫院老年MDS 患者54 例， 探究丙戊酸治療老年MDS 的臨床療效。 現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取就診于重慶市渝北區人民醫院老年MDS 患者54 例，采用隨機數表法分組，各27 例。 對照組男16 例，女11 例；年齡61～76 歲，平均（68.46±3.58）歲；WHO（2008）分型：難治性貧血（RA）14 例，難治性貧血伴原始細胞增多（RAEB）10 例，難治性貧血伴環形鐵粒幼細胞增多（RAS）3 例。 觀察組男17 例， 女10 例； 年齡62～75 歲， 平均（68.79±3.43）歲；RA15 例，RAEB9 例，RAS3 例。 兩組一般資料對比，差異無統計學意義（P＞0.05）。 該研究經該院醫學倫理委員會批準。

1.2 納入及排除標準

①納入標準：符合《血液病診斷與療效標準》中骨髓增生異常綜合征相關診斷標準[1]：持續一系或多系血細胞減少，骨髓涂片中原始細胞達5%～19%，粒細胞系、紅細胞系、巨核細胞系中發育異常細胞比例≥10%，環狀鐵粒幼紅細胞占有核紅細胞比例≥15%；MDS 常見染色體異常；兩組均知情并簽署知情同意書。 ②排除標準：葉酸、維生素B12缺乏；HIV 感染；慢性肝病；重金屬中毒；甲狀腺功能減退；其他可以導致血細胞減少或發育異常的非造血、造血系統疾病。

1.3 方法

①對照組予以常規治療，RA、RAS 采用司坦唑醇等刺激骨髓造血藥物治療，RAEB 采用小劑量阿糖胞苷化療，均加強對癥治療。 觀察組在對照組基礎上予以丙戊酸鈉（國藥準字H32020847）治療，口服丙戊酸鈉0.2 g/次，3 次/d，連續服用24 周。 ②治療后≥1 個月， 每周檢查1 次血常規，每3 個月檢查1 次骨髓象。

1.4 療效判定標準

參照 《骨髓增生異常綜合征診斷與治療中國專家共識（2014 年版）》[2]，療效持續時間≥4 周，完全緩解：骨髓：原始細胞≤5%，各系細胞成熟正常，應注明持續存在的發育異常；外周血：血紅蛋白≥110 g/L，中性粒細胞≥1.0×109/L，血小板≥100×109/L，原始細胞為0%。 部分緩解：骨髓原始細胞仍＞5%，但較治療前減少≥50%，其他同完全緩解標準。 穩定：未達到部分緩解標準，但疾病無進展時間≥8 周。失敗：治療期間病情進展或患者死亡，表現為骨髓原始細胞比例增高、 血細胞減少加重或出現更高位亞型。 總有效率=（完全緩解+部分緩解+穩定）×100%。

1.5 觀察指標

①臨床療效；②不良反應。

1.6 統計方法

應用SPSS 22.0 統計學軟件進行數據分析, 計數資料用[n(%)]表示，組間比較行χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

兩組治療總有效率對比， 觀察組74.07%高于對照組44.44%，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效對比[n（%）]Comparison of clinical efficacy between the two groups[n(%)]

2.2 不良反應

對照組無明顯不良反應，觀察組出現嗜睡2 例，惡心1 例， 腹瀉1 例， 肝功能損傷1 例， 不良反應發生率為18.52%（5/27），組間對比，差異無統計學意義（χ2=3.527，P=0.060）。

3 討論

MDS 為血液系統常見病，病因不明。 “組蛋白密碼”學說受到廣泛關注，該學說認為，染色體內組蛋白N 端外遺傳學改變， 會影響DNA 與組蛋白親和性， 可調控基因表達。 機體細胞中組蛋白N 端去乙酰化與乙酰化修飾保持動態平衡，組蛋白去乙酰化酶(HDAC)與組蛋白乙酰轉移酶（HAT）可調控該動態平衡[3]。而惡性腫瘤發生、發展多與組蛋白去乙酰化酶(I-IDAC)異常募集有關，局部染色質重塑受到干擾，影響細胞生長、分化、凋亡的基因表達被抑制，進而引發腫瘤。另有研究發現[4]，骨髓中T、B、基質細胞等參與的免疫損傷所致造血細胞凋亡過多是MDS 發病的重要原因，減輕免疫損傷可改善MDS 患者病情。 MDS 的原始肝細胞表型與多藥耐藥基因呈高表達， 導致MDS 對一般治療反應較差，療效欠佳。故需尋找治療MDS 的有效方法，以控制病情、增強免疫抑制療效、延長患者生存時間。

研究指出[5]，多種短鏈脂肪酸可抑制腫瘤細胞生長，誘導腫瘤細胞分化， 這與短鏈脂肪酸的HDAC 抑制作用有關。 HDAC 與HAT 可調節細胞內染色體組蛋白乙酰化狀態，HAT 可將疏水的乙酰基引入組蛋白N 端賴氨酸殘基，增加組蛋白與DNA 間空間位阻與靜電引力，減弱其相互作用，促進DNA 解聚，增加染色質轉錄活性，促使DNA模板與轉錄因子結合，激活基因轉錄。 而HDAC 促使帶負電的DNA 與去乙酰化后帶正電的組蛋白結合， 染色質呈阻抑結構， 具有抑制基因轉錄的作用。 乙酰化酶可調控DNA 轉錄，調節細胞周期運行，修復DNA 損傷。 而去乙酰化酶與轉錄調控、染色體易位、細胞周期、基因沉默、細胞分化、增殖、凋亡有關。 腫瘤細胞中組蛋白多呈低乙酰化，組蛋白乙酰化狀態失衡會引起染色質重構，激活癌基因，降低抑癌基因表達，導致細胞分化、凋亡異常。 相關研究認為，造血從多克隆轉變為單克隆可能屬于起始步驟，部分癌基因激活、抑癌基因失活及染色體改變可能促進單克隆造血生長、增殖及惡變[6]。MDS 患者外周血細胞數減少而骨髓增生活躍， 其原因可能為造血祖細胞增殖、分化的連續性出現斷裂，導致骨髓內成熟前細胞死亡，即無效造血。

研究發現[7]，針對組蛋白改變的靶向治療可能逆轉部分惡性表型表達，具有良好的抑制腫瘤效果。 丙戊酸為短鏈脂肪酸，可抑制HDAC 活性，將組蛋白高度乙酰化，活化轉錄， 誘導人骨髓增生異常綜合征細胞 （MUTZ-1）凋亡， 減少MUTZ-1 細胞增殖， 可選擇性抑制腫瘤細胞生長，誘導其分化、凋亡，對正常造血細胞不具有嚴重毒性，并可與多種化療藥物協同發揮作用[8]。 該研究結果顯示，觀察組治療總有效率74.07%， 高于對照組44.44%（P＜0.05﹚，說明丙戊酸治療老年MDS 患者療效顯著，能緩解病情，有助于減少輸血，可能是因為丙戊酸上調了部分調控造血因子基因表達。 丙戊酸常見不良反應有惡心、腹瀉、嗜睡、肝功能損害等，該研究中觀察組出現少量不良反應，但與對照組相比，差異無統計學意義（P＞0.05），說明丙戊酸治療老年MDS 患者，安全性高。該次研究的結果表明，觀察組患者的治療總有效率為74.07%，對照組患者的治療總有效率為44.44%，張青宜等[9]報道丙戊酸聯合小劑量化療治療22 例中高危MDS 患者，2 個療程后CR 率為40.9%，總有效率77.2%，優于常規小劑量化療組，且不增加毒副反應，耐受性好。與該研究一致。龔蓉[10]等也報道丙戊酸鈉聯合等地西他濱治療MDS 效果良好，不良反應輕微。

綜上所述，丙戊酸治療老年MDS 患者，療效顯著，能緩解病情，有助于減少輸血，且安全性高，值得推廣。 但本研究樣本量較少，需臨床擴充樣本量進一步驗證，且未對丙戊酸與其他藥物的協同作用及應用時機進行研究。