諾欣妥治療射血分數下降慢性心力衰竭的臨床療效觀察

慢性心力衰竭是指由于心臟結構或(和)功能異常引起心臟泵血減少和(或)充盈功能低下，從而導致持續存在的一種臨床綜合征[1]，其致殘、致死率高，嚴重影響心血管疾病病人的生活質量及壽命，耗費的醫療資源也日益增加[2]。因此，如何有效地提高慢性心力衰竭病人的生活質量、延長壽命是目前臨床研究的重點。根據左室射血分數(LVEF)的高低，2016年歐洲心臟病協會發布了關于急慢性心力衰竭診斷和治療新的指南[3]，分為射血分數下降的心力衰竭(HFrEF， LVEF<40%)、射血分數保留的心力衰竭(HFpEF， LVEF≥50%)、 射血分數中等的心力衰竭(HFmrEF， 40%≤LVEF<50%)。目前，在射血分數下降的慢性心力衰竭病人的治療過程中，藥物治療仍然是基礎。在過去的30多年中，β-受體阻斷劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、醛固酮受體拮抗劑“金三角”藥物的應用，使射血分數下降的慢性心力衰竭病人的藥物治療取得了巨大的進展。近幾年，伴隨著左西孟旦、重組人腦利鈉肽、伊伐布雷定及沙庫巴曲纈沙坦(諾欣妥)等新型藥物相繼應用于臨床，使射血分數下降的慢性心力衰竭病人的藥物治療再上一個新臺階，取得了明確療效，并且獲得了各國指南的推薦、認可[1，4-5]。 2017年7月26日諾欣妥在國內獲批上市，但其相關研究均來源于國外的Ⅲ期臨床藥物試驗，在國內的應用效果研究較少，目前尚屬起步階段。本研究觀察諾欣妥治療射血分數下降的慢性心力衰竭病人的臨床療效，現總結探討其作用機制如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年10月—2018年3月在濰坊市中醫院心血管病科門診及住院治療的射血分數下降的慢性心力衰竭病人86例。按紐約心臟病學會(NYHA)心功能分級，Ⅱ級12例，Ⅲ級45例，Ⅳ級29例。將86例病人按照隨機數字表法分為治療組和對照組。治療組43例，男21例，女22例；年齡48～73(60.7±11.5)歲。對照組43例，男20例，女23例；年齡47～75(60.9±11.9)歲。兩組病人性別、年齡、吸煙史、血壓、合并穩定型心絞痛、糖尿病、心律失常等比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。納入標準：參照2016年歐洲心臟病協會心力衰竭指南診斷的標準[6]。排除標準：LVEF≥40%的病人；同時患有腫瘤性疾病、肝腎功能不全、對本藥不耐受及患有其他系統嚴重疾病的病人；心包疾病、心臟瓣膜病。本研究經濰坊市中醫院倫理委員會批準，在病人及家屬充分了解本研究過程的基礎上同意并簽署了知情同意書。

1.2 治療方法 對照組予以纈沙坦(北京諾華制藥股份有限公司，國藥準字：H20040217)、螺內酯(上海新黃河制藥有限公司，國藥準字：H31021273)、美托洛爾緩釋片(英國阿斯利康公司，國藥準字：J201X0098)及其他西藥治療。治療組予以諾欣妥(瑞士諾華公司 中國藥品電子監管碼：83490530000004849741)、螺內酯、美托洛爾緩釋片及其他西藥治療，如入組前服用ACEI，須停用48 h后換用諾欣妥，根據病人耐受情況，加至個人耐受最大劑量或目標維持量，療程均為6個月。

1.3 觀察指標 兩組治療前后左心功能測定由固定的兩名具有豐富經驗的超聲醫師采取經胸檢測法，完成彩色多普勒超聲心動圖檢測，采用美國飛利浦公司彩色多普勒心臟超聲儀。測量兩組左室收縮末期內徑(LVESD)、左室舒張末期內徑(LVEDD)、LVEF，治療前及治療后6個月，空腹抽取病人肘靜脈血各4 mL分離血清后，采用酶聯免疫法檢測，試劑盒由武漢優爾生商貿有限公司提供，嚴格按照說明書進行操作，分別測量所有病人的血清白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、C反應蛋白(CRP)水平。

1.4 療效評定標準 顯效：心功能得到顯著改善，程度達到Ⅰ級或由Ⅳ級達到Ⅱ級；有效：心功能有一定的改善，程度提高一個級別；無效：心功能未能改善；惡化：心功能惡化一個級別或更多[7]。

2 結 果

2.1 兩組臨床基線資料及病例完成情況 按照試驗脫落率不超過20%的標準，在研究過程中脫落病人6例(1例失聯，3例沒有按規定服用藥物，2例死亡)，最終觀察病例80例，其中治療組40例，對照組40例。兩組臨床基線資料詳見表1。

表1 兩組臨床基線資料比較(±s)

注：1 mmHg =0.133 kPa。

2.2 兩組治療前后左心室功能比較 治療后治療組LVEDD、LVESD明顯低于對照組(P<0.05)，LVEF明顯高于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后左心功能參數比較(±s)

與本組治療前比較，①P<0.05。

2.3 兩組細胞因子及炎癥標志物變化情況 治療組治療前與對照組比較，TNF-α、IL-6、CRP水平差異無統計學意義(均P>0.05)。經治療后兩組TNF-α、IL-6、CRP均較治療前降低，差異有統計學意義(P<0.05或P<0.01)，治療組TNF-α、IL-6、CRP治療后較對照組明顯降低，差異有統計學意義(P<0.01)。詳見表3。

表3 兩組治療前后血清細胞因子及炎癥標志物比較(±s)

與對照組治療后比較，①P<0.01。

2.4 兩組臨床療效 治療組總有效率為95.00%，對照組為75.00%，兩組比較差異有統計學意義(χ2=7.012，P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組臨床療效比較 單位： 例(%)

注：兩組總有效率比較，χ2=7.012，P<0.05。

3 討 論

慢性心力衰竭是一組復雜而嚴重的臨床綜合征，見于各種終末期心臟病，病人出現心肌收縮或舒張功能不全，繼而引發全身組織、器官的灌注不足[8-9]。有資料表明，其5年及10年生存率很低[10]，其中射血分數下降的慢性心力衰竭是最常見的慢性心力衰竭類型，其病情重，致死率高，因此，臨床上應尤重視對其的診斷和治療。

目前已經有大量的研究表明，在心力衰竭病程進展過程中，炎性因子發揮著至關重要的作用[11-14]，因此，有很多學者指出檢測炎性因子水平變化，既可以反映心力衰竭發生、進展，又可以揭示其發生的潛在機制，更好地指導臨床治療，前期研究較多的有IL-6、TNF-α、CRP等炎癥因子。IL-6是一種具有多種生物學功能的糖蛋白，慢性心力衰竭時血清IL-6升高，其活性也顯著增高，與特異性受體相結合，激活心肌細胞信號轉導受體復合物，發揮細胞毒性作用，誘導心室重構[15]。國內外研究表明，IL-6既可以作為心血管事件危險性的預測因子，又能夠作為反映慢性心力衰竭嚴重程度的重要參考指標[15-16]。TNF-α是一種由單核-巨噬細胞、淋巴細胞合成分泌的、具有多種生物學功能的細胞調節因子，不僅能夠介導炎性反應的發生，損傷血管內皮細胞，加速心肌細胞的凋亡、壞死，還能夠促進血管新生，促進內皮細胞過度增生。有研究表明，其生物學作用與肺水腫、心功能不全及心肌肥厚存在著密切的相關性，隨著心力衰竭程度的加重，其水平也會逐步增高[17-18]。CRP是由IL-6激發，于肝臟產生的一種急性時相反應蛋白，其介導血管內皮損傷，介導心肌細胞的凋亡、壞死，導致心力衰竭的發生和發展。Koller等[19]研究發現，CRP濃度升高，可以作為心力衰竭病人預測心血管不良事件的獨立危險因子。本研究采用諾欣妥對慢性心力衰竭病人進行短期6個月的干預，結果顯示諾欣妥可以降低射血分數下降慢性心力衰竭病人的血清IL-6、TNF-α、CRP，同時改善病人心功能，并明顯提高病人的LVEF值。

諾欣妥是血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)的代表藥物，它是沙庫巴曲和纈沙坦兩種成分以1∶1摩爾比例結合而成的鹽復合物，可以通過沙庫巴曲抑制腦啡肽酶，使內源性利鈉肽的降解減緩，提高心房鈉尿肽的促尿鈉排泄和利尿作用，并抑制醛固酮的激活，同時由纈沙坦抑制沙庫巴曲帶來的血管緊張素Ⅰ、Ⅱ和內皮素-1濃度升高的不利作用，進而起到舒張血管、利尿、利鈉以及預防、改善心肌重構的作用[20]。在PARADIGM-HF研究[21]中，應用血管緊張素(Ang)受體腦啡肽酶抑制劑治療慢性心力衰竭，可使心血管死亡或心力衰竭住院發生率顯著降低20%[22]。因此，諾欣妥是一種更有效的替代ACEI或AngⅡ受體拮抗劑治療射血分數下降慢性心力衰竭藥物，并且可能影響治療的基本方法[23]。但由于本研究為單中心研究，樣本量較小，結果可能存在偏倚，故仍有待多中心、大樣本的研究進一步探討。