急性丘腦梗死病人中醫證型與IL-6、hs-CRP、Lp-PLA2水平及頸動脈硬化的關系探討

急性丘腦梗死是臨床常見病，常表現為自發性疼痛、感覺過度、輕偏癱、共濟失調、舞蹈-手足徐動、認知功能障礙等癥狀。急性丘腦梗死作為腦梗死的一種，具有發病迅速、病情復雜、預后較差的特點[1]。血漿脂蛋白磷脂酶A2(Lp-PLA2)和白介素-6(IL-6)是急性腦梗死的炎性標志物，超敏C反應蛋白(hs-CRP)是炎癥敏感指標，缺血性腦卒中病人起病 24 h內血清 IL-6明顯升高，且與病人的紅細胞沉降率、中風評分、腦 CT 的低密度值具有明顯的相關性[2-4]。目前，關于IL-6、hs-CRP、Lp-PLA2、頸動脈硬化與急性丘腦梗死的關系研究較多，但從實驗室角度分析急性丘腦梗死病人中醫證型，了解其與頸動脈硬化、IL-6、hs-CRP、Lp-PLA2水平的相關性，則鮮見報道，為此，本研究觀察103例不同中醫證型的急性丘腦梗死病人IL-6、hs-CRP、Lp-PLA2水平的變化，并分析其與頸動脈硬化的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取石家莊市中醫院急性丘腦梗死病人105例，其中拒絕部分檢查2例，病例組最終入選病例103例，男56例，女47例； 病程(4.35±3.12)d；年齡(59.47±9.03)歲。 對照組50 例，為本院體檢中心與病例組年齡相應的非腦血管病體檢者，排除脂質代謝異常及感染性疾病，男27例，女 23例； 年齡(60.21±8.37) 歲。兩組經統計學分析在性別、年齡、并發癥及伴隨疾病等方面差異無統計學意義。

1.2 診斷及排除標準 符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南 2014》診斷標準[5]，首次發病，經頭部CT或磁共振成像(MRI)確診，病人意識清楚，生命體征平穩。排除標準：其他部位腦梗死者；由瘤卒中、腦外傷、感染、血液系統疾病引起的缺血性腦卒中病人；心房顫動引起的腦栓塞病人； 就診時處于腦卒中恢復期或后遺癥期病人；合并嚴重感染或有肝腎功能異常、血液系統、內分泌系統等嚴重疾病或骨關節病者；伴有嚴重高血壓、心臟病、自身免疫性疾病、腫瘤、精神障礙或癡呆及傳染病的病人； 病人或家屬拒絕入組者。

1.3 實驗室指標 晨起空腹采集病人靜脈血，枸櫞酸鈉抗凝，室溫放置0.5 h內，2～8 ℃ 環境下離心(1 000 r/min)15 min，留取血清，置-20 ℃冰箱內待測，采用雙抗體夾心ELISA試劑盒，按照說明書檢測血漿Lp-PLA2、IL-6、hs-CRP水平。

1.4 頸動脈粥樣硬化的超聲分型[6-7]Ⅰ型(血管內-中 膜 增 厚 )： 頸總動脈(CCA)、頸內動脈(ICA)、頸外動脈(ECA) 的頸動脈內膜中層厚度(IMT)1.0～1.2 mm。Ⅱ型(管腔內粥樣斑塊形成)：局部隆起增厚，向管腔內突出，IMT>1.2 mm，但未造成管腔狹窄；Ⅲ型(血管輕度狹窄)：管腔狹窄程度20%～50%；Ⅳ型(管腔明顯狹窄)：管腔狹窄50%～99%；Ⅴ型(血管完全閉塞)：未見彩色血流通過。Ⅰ型和Ⅱ型病人為頸動脈管腔無狹窄組，Ⅲ型為輕度狹窄組，Ⅳ型和Ⅴ型為中重度狹窄組。粥樣硬化斑塊的超聲分型： 將 IMT>1.2 mm 為粥樣斑塊形成。根據斑塊的特點分為4類[8]：扁平斑、軟斑、硬斑、潰瘍斑，扁平斑塊和硬斑塊為穩定斑塊，軟斑塊和潰瘍斑塊為不穩定斑塊。

1.5 中醫辨證分型 參照《中風診斷與療效評定標準》[9]，將疾病分為陰虛證、氣虛證、風證、瘀證、痰證以及火證。

1.6 統計學處理 應用SPSS 22.0統計軟件分析。采用秩和檢驗、χ2檢驗和確切概率法，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組IL-6、hs-CRP及Lp-PLA2水平比較 病例組IL-6、hs-CRP及Lp-PLA2水平較對照組明顯增高(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組IL-6、hs-CRP及Lp-PLA2水平比較(±s)

2.2 各中醫證型急性丘腦梗死病人IL-6、hs-CRP及Lp-PLA2水平比較 各中醫證型急性丘腦梗死病人IL-6、hs-CRP及Lp-PLA2水平較對照組明顯增高(P<0.05)；風證、痰證和瘀證IL-6、hs-CRP及Lp-PLA2水平明顯高于其他證型(P<0.05)。詳見表2。

表2 不同中醫證型急性丘腦梗死病人IL-6、hs-CRP及Lp-PLA2水平比較(±s)

與對照組比較，①P<0.05；與風證比較，②P<0.05；與痰證比較，③P<0.05；與瘀證比較，④P<0.05。

2.3 兩組頸動脈狹窄程度比較 病例組內膜增厚及斑塊檢出率、中重度狹窄病人明顯高于對照組，對照組IMT內膜無增厚病人比例明顯高于病例組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3兩組頸動脈狹窄程度比較

2.4 急性丘腦梗死病人中醫證型與頸動脈硬化程度比較 因氣虛和陰虛組病例數少，不列入統計。其余證型中瘀證內膜增厚及斑塊檢出率最高，其次為痰證、風證及火證，瘀證和痰證內膜增厚及斑塊檢出率高于風證和火證。詳見表4。

表4 急性丘腦梗死病人中醫證型與頸動脈硬化程度比較

與風證比較，①P<0.05；與火證比較，②P<0.05；與痰證比較，③P<0.05。

2.5 兩組斑塊性質比較 病例組不穩定斑塊出現率明顯高于對照組(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組斑塊性質比較 單位：例(%)

注：兩組比較，χ2=10.76，P<0.05。

2.6 急性丘腦梗死病人中醫證型與頸動脈內膜增厚及斑塊性質比較 風證病人不穩定斑塊出現率最高，其次為瘀證、痰證和火證，風證不穩定斑塊出現率與痰證、瘀證和火證比較差異有統計學意義(P<0.05)。因氣虛和陰虛組病例數少，不列入統計。詳見表6。

表6 急性丘腦梗死病人中醫證型與頸動脈內膜增厚及斑塊性質比較 單位：例(%)

與痰證比較，①P<0.05；與火證比較，②P<0.05；與瘀證比較，③P<0.05。

3 討 論

腦血管病急性期，神經細胞發生不可逆性損害，產生大量炎癥細胞因子和氧化自由基，進一步損傷腦神經細胞，各種氧化自由基和炎癥細胞因子互相誘導產生、互相制約，共同作用于受損的腦細胞，參與腦缺血的病理過程[10-12]。炎癥因子可導致內皮細胞損傷，內皮素分泌增加，引起血管收縮，血小板聚集及釋放，腦血管阻力增加，腦血流量減少，血流緩慢，血液中有形成分增加，破壞血循環穩態，促進動脈硬化及血栓形成。IL-6、hs-CRP、Lp-PLA2是近年來在動脈粥樣硬化病變及急性缺血性腦血管病中被發現的炎性因子，是缺血性腦血管病發病的危險因素，能引起急性缺血性腦血管病的發病及病情惡化。

Lp-PLA2主要由成熟的巨噬細胞和淋巴細胞合成和分泌，在血漿中以與脂蛋白顆粒結合的形式存在，目前研究認為Lp-PLA2與炎癥反應有密切關系。70%的Lp-PLA2通過載脂蛋白 B 的脂蛋白顆粒與血漿中的低密度脂蛋白結合，將動脈壁內氧化型低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水解成大量的溶血卵磷脂和氧化型游離脂肪酸，進一步促進炎癥反應；同時Lp-PLA2可上調下游的總膽固醇和三酰甘油等，損傷血管內皮，激活T淋巴細胞、巨噬細胞、內皮細胞，產生更多 LP-PLA2；LP-PLA2促進單核細胞在血管內膜聚集、分化為巨噬細胞，增加血小板聚集，影響血管平滑肌收縮，導致循環血液黏稠和促炎物質的增多，巨噬細胞吞噬氧化型LDL-C變成泡沫細胞，推進動脈硬化斑塊的形成及破裂，導致血栓形成和急性動脈硬化性腦梗死發生[13-15]。本研究結果顯示，急性丘腦梗死病例組Lp-PLA2水平明顯高于對照組，提示急性丘腦梗死的發生與Lp-PLA2水平增高有關，Lp-PLA2是缺血性腦血管病發病的獨立危險因素[16]，臨床實踐中，可通過降低Lp-PLA2水平來改善動脈粥樣硬化及腦血管病的預后。

hs-CRP是人體中常見的急性期炎癥反應蛋白，在細胞因子IL-6 介導下由肝細胞合成，血清濃度與機體炎癥強度成正比。IL-6是一種主要的促炎因子，可破壞血腦屏障，合成興奮性氨基酸，增加自由基釋放，促進凝血等[17]。近年來研究發現， hs-CRP與IL-6二者相互作用，相互誘導產生，激活補體和炎癥因子，引起血管內皮細胞損傷，脂質顆粒及血小板等物質堆積，巨噬細胞、T淋巴細胞聚集，誘導產生Lp-PLA2等炎癥因子，進一步破壞血管壁，產生更多炎癥因子，這種炎癥因子級聯反應，進一步導致動脈管壁增厚、血管彈性下降，進而動脈粥樣硬化斑塊形成，在炎癥因子及其他因素刺激下，動脈硬化斑塊表面纖維帽變薄，斑塊穩定性減低，發生血管痙攣和不穩定斑塊破裂，進而血管內皮細胞損傷，血栓形成，誘發缺血性腦血管病[18]。本研究結果顯示，急性丘腦梗死病人IL-6及hs-CRP水平明顯高于正常對照組，風證、火證、痰證、瘀證病人Lp-PLA2、IL-6及hs-CRP水平明顯高于氣虛證及陰虛證病人，說明丘腦梗死急性期發病主要與風證、火證、痰證、瘀證等實證有關，即標實為丘腦梗死發病的關鍵因素。

本研究顯示，急性丘腦梗死病人頸動脈內膜增厚及斑塊檢出率、中重度狹窄病人比較明顯高于對照組，對照組IMT內膜無增厚病人比例高于病例組，無狹窄病人兩組對比差異無統計學意義。正常健康體檢者發展至腦梗死病人伴隨有IMT內膜逐漸增厚，進而形成動脈粥樣硬化斑塊的過程，動脈粥樣硬化是引起腦梗死的原因之一。斑塊性質與急性腦血管病的發生有關，穩定斑塊表面鈣化，斑塊主要由纖維組織構成，較為穩定，不易破裂和脫落，不穩定斑塊含有大量脂質核和薄纖維帽，容易破裂脫落及出血堵塞遠心端血管，造成腦組織缺血缺氧，引起急性缺血性腦血管病的發生，急性丘腦梗死病人不穩定斑塊出現率明顯高于對照組，從臨床角度進一步證明了這一點。

本研究結果顯示，除氣虛、陰虛證外中醫證型瘀證內膜增厚及斑塊檢出率最高，其次為痰證、風證及火證，瘀證和痰證內膜增厚及斑塊檢出率高于風證和火證。提示丘腦梗死急性期病人頸動脈IMT內膜的增厚、斑塊的形成與痰瘀互結明顯相關，從另一方面說明頸動脈硬化主要中醫病理因素為痰瘀互結。頸動脈硬化斑塊一旦形成，會伴隨病人剩余生命全程，不會隨著病程的延長而消失，急性丘腦梗死病人內膜增厚及斑塊檢出率明顯高于對照組，說明痰瘀互結在急性丘腦梗死病人病程中占有重要地位。風證病人不穩定斑塊出現率最高，其次為火證、痰證和瘀證，風證不穩定斑塊出現率較痰證、瘀證和火證比較差異有統計學意義。火證、痰證、瘀證不穩定內膜增厚及斑塊檢出率差異無統計學意義。提示斑塊的穩定性與風證相關，與火證、痰證、瘀證無明顯相關性。說明急性丘腦梗死的發生與風、火、痰、瘀等標實病理因素有關，與風證的關系尤其密切；但風證、火證、痰證、瘀證等4種病理因素在急性丘腦梗死的發病過程中究竟為誘因或為病因，需進一步開展研究觀察。氣虛及陰虛證因病例數太少未列入統計分析，氣虛和陰虛證內膜增厚及斑塊檢出率及不穩定斑塊出現率都較高，隨病程延長，氣虛及陰虛的發病率逐漸增加[19]，似可提示中醫病理因素氣虛和陰虛與疾病的復發有關。炎癥反應和動脈粥樣硬化斑塊的形成及斑塊的易損性與腦血管病的發生密切相關，臨床常規檢測Lp-PLA2、IL-6及hs-CRP水平，結合頸動脈彩超結果，有助于了解缺血性腦血管病病人動脈粥樣硬化易損斑塊的易損性，進一步預測腦血管病復發概率。