芪靈寧心方對冠心病氣陰兩虛證病人自主神經功能的影響

心臟的缺血缺氧性改變會導致心臟自主神經損傷、壞死和重構，易發生惡性室性心律失常和心源性猝死[1-2]。大量臨床研究證實，許多冠心病病人存在自主神經功能障礙[3-4]，并與冠心病猝死的預后呈正相關[5-6]。因此，調整自主神經功能是改善冠心病預后治療的一個重要方面。冠心病心絞痛、心肌梗死及其合并癥屬于中醫學“胸痹”范疇，其中，氣陰兩虛證是該病的常見證型。本研究對36例冠心病氣陰兩虛證病人在西醫標準治療的基礎上加載上海市名中醫何立人教授經驗方芪靈寧心方治療，并觀察其中醫證候積分、自主神經功能障礙癥狀積分及心臟自主神經功能參數的變化，從平衡自主神經功能角度探討中醫藥治療對改善冠心病病人預后可能產生的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2012年11月—2015年4月心內科門診冠心病氣陰兩虛證病人72例，年齡30～85歲，平均70.4歲，男38例，女34例，分為治療組和對照組，各36例。自主神經癥狀按發生率排序依次為：消化功能異常72例(100%)，表現為便秘、腹瀉、胃輕癱(早飽、腹脹、惡心、腹痛)等；分泌功能異常72例(100%)，表現為口眼干燥、自汗盜汗、汗出減少等；瞳孔運動調節不良70例(97%)，表現為畏光羞明、視物模糊；膀胱功能異常67例(90.0%)，表現為尿失禁、排尿不暢、尿有余瀝；直立不耐受51例(70.8%)，表現為起立時頭暈、虛弱、思維緩滯；血管舒縮功能異常30例(42.0%)，表現為皮膚潮紅、蒼白、發紺。兩組年齡、性別構成和病程經統計學檢驗，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標準 符合冠心病診斷標準及氣陰兩虛證診斷標準的病人納入本試驗。冠心病診斷標準：滿足下列條件之一，①胸痛符合典型心絞痛特點，且發作時心電圖呈動態ST-T改變或運動平板試驗呈陽性表現；②具有明確的心肌梗死病史并且心電圖有缺血性ST-T改變；③冠狀動脈造影或冠狀動脈CT血管造影(CTA)提示至少一支冠狀動脈狹窄且管腔狹窄≥50%。氣陰兩虛證診斷標準：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》(2002試行本)[7]，至少符合下列主要癥狀之一，①胸悶隱痛時作時止；②心悸；③氣短。同時至少符合下列次要癥狀之一：①倦怠懶言；②頭暈；③失眠多夢；④自汗盜汗。參照舌脈(舌紅少苔，脈弱而細)辨證。

1.3 排除標準 ①近兩個月有急性冠脈事件病人；②非竇性心律，如起搏心律、持續性心房顫動及心房撲動病人；③心力衰竭美國紐約心臟病協會心功能分級(NYHA)Ⅳ級；④合并其他臟器重大疾病，如惡性腫瘤、肝腎功能重度不全、重度感染等。

1.4 藥物干預 對照組采用單純西醫標準治療，包括：培哚普利2～4 mg 每天1次，口服；阿司匹林0.1 g每天1次，口服；倍他樂克緩釋片11.875～47.5 mg每天1次，口服；辛伐他丁20 mg每天1次，口服。治療組在單純西藥組基礎上加載芪靈寧心方，藥物組成：黃芪9 g，靈芝草9 g，生地9 g，炒黨參9 g，炒白術9 g，脫力草9 g，景天三七15 g，丹參9 g，苦參9 g，生白果9 g，淮小麥30 g。兩組療程均為8周。

1.5 觀察指標

1.5.1 中醫證候積分 分別于治療前及治療8周后，使用胸痹氣陰兩虛證量表[8]對兩組中醫證候積分進行評價。

1.5.2 自主神經功能積分 在治療前及治療8周后，采用自主神經癥狀評價量表(Autonomic Symptom Profile，ASP)(COMPASS 31)[9]對兩組自主神經功能進行評價。

1.5.3 心率變異參數 在治療前及治療8周后，采用心率變異時域參數及心率變異性(HRV)的頻域參數[10]評價交感神經及迷走神經功能。指標包括：總體標準差(SDNN)、均值標準差(SDANN)、差值均方的平方根(rMSSD)、高頻成分(HF)和低頻成分(LF)。

2 結 果

2.1 治療前后中醫證候積分比較 治療前兩組中醫癥候積分比較差異無統計學意義，具有可比性。治療后，兩組病人中醫癥候積分分別各自較治療前有所下降，治療組中醫證候積分下降較對照組更明顯，經統計學檢驗，具有統計學意義。提示芪靈寧心方加載治療對冠心病氣陰兩虛證病人比單純西藥治療有更好的臨床療效。詳見表1。

表1 兩組治療前后中醫證候積分比較(±s) 單位：分

2.2 治療前后自主神經癥狀積分

2.2.1 自主神經癥狀總體評價 治療前對照組及治療組自主神經癥狀積分組間比較差異無統計學意義，具有可比性。治療后兩組自主神經癥狀積分均下降，治療組自主神經癥狀積分下降較對照組更為明顯，經檢驗有統計學意義(P<0.001)，提示芪靈寧心方加載治療更有助于改善冠心病氣陰兩虛證病人自主神經功能障礙。詳見表2。

表2 兩組治療前后自主神經功能積分比較(±s) 單位： 分

2.2.2 自主神經各領域癥狀評價 治療前，對照組及治療組在自主神經功能各領域癥狀積分組間比較差異無統計學意義，具有可比性。治療后，在血管輸縮功能障礙外的其他5個領域，治療組及對照組積分均下降，治療組積分下降更為明顯，與對照組組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表3～表7。提示芪靈寧心方干預可改善自主神經功能障礙引起的直立不耐受、促分泌功能障礙、胃腸道功能、膀胱功能、瞳孔調節功能。在血管輸縮功能障礙領域，治療后治療組積分下降，但與對照組相比無統計學意義(見表8)，故尚不能認為芪靈寧心方對于改善兩組血管輸縮功能療效存在差異。

表3 兩組治療前后直立不耐受癥狀積分比較[M(P25，P75)] 單位： 分

表4 兩組治療前后促分泌功能積分比較[M(P25，P75)] 單位： 分

表5 兩組治療前后胃腸道功能積分比較[M(P25，P75)] 單位：分

表6 兩組治療前后膀胱功能積分比較[M(P25，P75)] 單位：分

表7 兩組治療前后瞳孔調節積分比較[M(P25，P75)] 單位：分

表8 兩組治療前后血管輸縮功能積分比較[M(P25，P75)] 單位：分

2.3 治療前后心率變異參數比較

2.3.1 時域參數 治療前，對照組及治療組SDNN、SDANN、rMMSD等時域參數的組間比較差異無統計學意義，具有可比性。治療后，SDNN、SDANN、rMMSD均比治療前升高，組內比較差異有統計學意義，但組間比較時SDNN、SDANN差異未顯示出統計學意義，而rMMSD治療組升高明顯優于對照組，差異有統計學意義(P<0.001)。詳見表9～表11。由于SDNN主要反映交感和副交感神經總體活性變化，SDANN與rMSSD分別反映交感神經及副交感神經活性，故結果顯示兩組治療前后自主神經總體活性均有提高，且治療組迷走神經張力的提高比對照組有明顯提高。

表9 兩組治療前后SDNN比較(±s) 單位： ms

表10 兩組治療前后SDANN比較(±s) 單位： ms

表11 兩組治療前后rMMSD比較(±s) 單位： ms

2.3.2 頻域參數 治療前，兩組HF、LF/HF等頻域參數組間比較差異無統計學意義，具有可比性。治療后，兩組HF值均升高，治療組升高大于對照組，有統計學意義(P<0.001)。詳見表12。兩組LF/HF均分別較治療前有下降，并且治療組下降幅度更大，組間差異有統計學意義(P<0.001)。詳見表13。由于HF提示副交感神經的功能，而LF、LF/HF反映交感神經功能，故結果進一步提示芪靈寧心方對于迷走神經功能提高有明顯療效，芪靈寧心方可通過提高迷走神經功能的保護作用抑制過亢的交感神經活性。

表12 兩組治療前后HF比較[M(P25，P75)] 單位： ms2

表13 兩組治療前后LF/HF比較[M(P25，P75)]

3 討 論

3.1 氣陰兩虛證與自主神經功能紊亂 臨床觀察發現，冠心病病人存在的氣血陰陽失調、臟腑功能紊亂癥狀與自主神經功能紊亂的諸多癥狀相互重疊與交叉[11]。本研究對72例冠心病氣陰兩虛證的病人進行自主神經功能評價，證實冠心病氣陰兩虛證病人存在不同程度的一項或多項自主神經功能障礙，提示自主神經功能損傷與中醫氣陰兩虛證之間可能具有良好的相關性。本研究72例中：消化功能異常者72例均表現為便秘、腹瀉、胃輕癱(早飽、腹脹、惡心、腹痛)等；分泌功能異常者72例，表現為口眼干燥、自汗盜汗、汗出減少等；瞳孔運動調節不良70例(97%)，表現為畏光羞明、視物模糊；膀胱功能異常67例(90.0%)，表現為尿失禁、排尿不暢、尿有余瀝；直立不耐受51例(70.8%)，表現為起立時頭暈、虛弱、思維緩滯；血管舒縮功能異常30例(42.0%)，表現為皮膚潮紅、蒼白、發紺。提示自主神經功能紊亂可能是中醫辨證體系中氣陰兩虛證的生理病理基礎[12]。但本研究樣本量較小，有待進一步大樣本流行病學調查以進一步證實。

3.2 平衡氣血陰陽與冠心病的預后 人體在正常情況下，功能相反的交感和迷走神經處于相互平衡制約狀態。自主神經中的一方出現興奮后，另一方立刻也出現興奮以制約另一方的過度興奮，從而使機體保持內環境的動態平衡。就心臟自主神經而言，交感神經興奮，產生心率加速的同時，迷走神經可隨之興奮以降低心率產生生理性保護作用，由此而產生逐次心動周期之間時間的微小變化。這種變化在體表記錄的常規心電圖上常難以測出或因微小而忽略不計。利用24 h動態心電圖觀察逐次竇性心律不齊的程度即心率變異性檢查，可反映自主神經相互平衡及制約的功能[13]。迷走神經功能健全時，心率變異程度大，室顫閾值高，對心臟起保護作用；而迷走神經活動減弱，交感神經活動度過強時，心率變異程度小，易觸發室性心律失常[14]。目前已公認HRV是判斷自主神經功能較好的定量指標，對冠心病心肌梗死病人發生心性猝死有預測價值[15-16]。自從1987年Kleiger等報道心率變異性降低可作為心肌梗死后猝死的預測因子(高危病人SDNN<50 ms，中度危險病人SDNN<100 ms)以來，冠心病猝死的研究熱點正從交感神經興奮性增強轉向迷走神經的保護功能障礙上[17-18]。不少臨床研究提示，冠心病病人存在心率變異性降低、自主神經功能障礙，并且其自主神經功能障礙以迷走神經功能紊亂為主[19]，通常表現為迷走神經功能弱于交感神經功能[20]。

交感神經功能主動、主興奮，屬于中醫學理論體系“陽”的范疇，而迷走神經功能主寧靜，司濡養，屬于“陰”的范疇。雖然這兩種神經對同一器官的作用通常是拮抗的，但在整體內兩類神經的活動是對立統一互相協調的。“和陰陽”為中醫防病治病的主要指導思想之一。因此，從陰陽平衡的角度出發推測，如果中藥加載治療能起到調節自主神經功能、提高迷走神經的保護作用，則應當能比單純使用β受體阻滯劑抑制交感功能起到更好的臨床效果[21-22]。何立人教授經驗方芪靈寧心方從調氣血入手而調陰陽，方中使用炒黨參、炒白術、生黃芪、脫力草、靈芝草等補益心脾之氣，伍以生地、景天三七、丹參等滋陰補血行血，可改善冠心病氣陰兩虛證病人的中醫證候積分及自主神經癥狀，并可提高迷走神經功能的保護作用。故推測該方不僅能改善病人的臨床癥狀，也有助于改善預后。