N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合單硝酸異山梨酯對(duì)冠心病伴肺部感染病人血壓的影響

乙酰半胱氨酸為一種常用的黏液溶解劑，具有較強(qiáng)的溶解黏痰的作用，其分子中含有巰基，能使痰液中糖蛋白多肽鏈中的二硫鍵斷裂，從而降低痰液的黏滯性，有利于痰液咳出，故臨床中N-乙酰半胱氨酸(NAC)一般作為一種黏痰溶解藥使用，在肺部感染的輔助治療中具有重要作用。Horowitz等[1]研究發(fā)現(xiàn)，與單用硝酸甘油相比，合用乙酰半胱氨酸能顯著降低急性心肌梗死的發(fā)生率，但是癥狀性低血壓的發(fā)生率也明顯增加。目前由于硝酸甘油不良反應(yīng)多、作用時(shí)間短、耐受性差，在臨床上已逐漸被單硝酸異山梨酯所替代，但是單硝酸異山梨酯與N-乙酰半胱氨酸合用對(duì)病人的血壓是否產(chǎn)生影響，目前相關(guān)研究報(bào)道不充分。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 入選2016年1月—2019年7月山西白求恩醫(yī)院冠心病伴肺部感染病人50例，其中男32例，女18例，年齡 60～76(67±2)歲。將50例入選病人隨機(jī)分為常規(guī)組和聯(lián)合組，每組25例。納入標(biāo)準(zhǔn)：冠心病合并肺部感染；使用單硝酸異山梨酯治療冠心病；使用N-乙酰半胱氨酸進(jìn)行化痰治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：使用血管經(jīng)張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)降壓藥物治療；先使用乙酰半胱氨酸后加用單硝酸異山梨酯治療的病人；期間調(diào)整降壓藥劑量的病人；合并嚴(yán)重主動(dòng)脈瓣疾病、重度心力衰竭、嚴(yán)重腎病、青光眼等病人；合并低血壓者。

1.2 治療方法 常規(guī)組給予冠心病基礎(chǔ)治療及抗感染治療，應(yīng)用單硝酸異山梨酯20 mg ，每天2次；聯(lián)合組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用NAC 0.2 g，每天3次。監(jiān)測(cè)兩組血壓，觀察治療前后平均收縮壓、舒張壓變化。

2 結(jié) 果

2.1 兩組基線資料比較 兩組病人年齡、性別、體重、合用藥物等資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床資料比較

注：兩組各項(xiàng)比較，P>0.05。

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組發(fā)生不良反應(yīng)主要有惡心、頭暈、頭痛、腹部不適，其中常規(guī)組不良反應(yīng)發(fā)生率為12.0%，聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率為16.0%，兩組比較差異無(wú)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 單位：例(%)

2.3 NAC聯(lián)合單硝酸異山梨酯對(duì)血壓的影響 單用單硝酸異山梨酯用藥治療組前后收縮壓、舒張壓無(wú)明顯下降(P>0.05)，NAC聯(lián)合單硝酸異山梨酯治療后收縮壓、舒張壓較治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后收縮壓、舒張壓比較(±s) 單位： mmHg

注：1 mmHg=0.133 kPa。 與同組治療前比較，①P<0.05。

3 討 論

硝酸酯類藥物在冠心病治療中已得到廣泛應(yīng)用，關(guān)于乙酰半胱氨酸與硝酸酯類藥物之間的相互作用，Arstall等[2]通過一項(xiàng)急性心肌梗死病人參與的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，乙酰半胱氨酸與硝酸甘油聯(lián)合治療急性心肌梗死是安全的，乙酰半胱氨酸能有效增強(qiáng)硝酸甘油抗心絞痛的作用，具有抗氧化活性。因單硝酸異山梨酯能夠以原形藥物進(jìn)入全身循環(huán)中，生物利用度較高，可以降低總外周阻力，增加心、腦、腎等重要臟器的血流量，從而預(yù)防或者逆轉(zhuǎn)長(zhǎng)期高血壓導(dǎo)致的心、腦、腎等靶器官的損害，故目前已取代硝酸甘油作為冠心病長(zhǎng)期治療、預(yù)防血管痙攣的首選藥物[3]。Mehra等[4]曾經(jīng)對(duì)心功能不全病人進(jìn)行一個(gè)隨機(jī)交叉對(duì)照試驗(yàn)，證實(shí)了單硝酸異山梨酯的耐藥性是可以通過聯(lián)合使用NAC而降低的，但未觀察單硝酸異山梨酯與NAC聯(lián)用時(shí)對(duì)血壓的影響。魏國(guó)政等[5]在急性冠脈綜合征合并高血壓病人的研究中發(fā)現(xiàn)，單硝酸異山梨酯聯(lián)合長(zhǎng)春西丁治療，與未聯(lián)合長(zhǎng)春西丁治療組比較血壓有所下降，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示長(zhǎng)春西丁聯(lián)合單硝酸異山梨酯并不能引起血壓顯著降低。另外，國(guó)內(nèi)針對(duì)單硝酸異山梨酯聯(lián)合其他藥物治療的相關(guān)研究較少。在本研究中，針對(duì)冠心病合并肺部感染的病人，單硝酸異山梨酯聯(lián)合使用NAC，結(jié)果顯示兩者聯(lián)用后血壓下降明顯，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示臨床工作中，針對(duì)單硝酸異山梨酯聯(lián)合NAC治療的病人，需監(jiān)測(cè)血壓變化，如合并高血壓，必要時(shí)需調(diào)整降壓藥物或?qū)⒔祲核幬餃p量，如非高血壓病人，需警惕低血壓風(fēng)險(xiǎn)，保證重要臟器的血液灌注，減少心、腦、腎等臟器缺血性疾病的發(fā)生。

有研究表明，病人長(zhǎng)期應(yīng)用單硝酸異山梨酯可增加氧自由基的生成，血管內(nèi)皮功能將受到損傷[6-7]，Oelze等[8]也曾通過動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用硝酸酯類藥物可引起血管內(nèi)皮功能損傷、氧化應(yīng)激和內(nèi)皮素-1的生成，而這種情況也是硝酸酯類藥物產(chǎn)生耐藥的原因。巰基的消耗也被認(rèn)為是一種可能的機(jī)制，可以通過補(bǔ)充巰基治療來(lái)延緩硝酸鹽耐藥性的產(chǎn)生。一氧化氮(NO)是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)之一，它在舒張血管、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等過程中發(fā)揮著重要作用，為拮抗高血壓狀態(tài)，蛋白偶聯(lián)亞硝鐵復(fù)合物(DNIC)合成會(huì)增多，其或許可通過與非血紅素鐵反應(yīng)，來(lái)提高血中NO水平[9]。另外NO的增多與胰島素抵抗之間存在關(guān)聯(lián)，二者互相誘導(dǎo)、互為因果[10]。也有研究認(rèn)為NO的活化取決于巰基[11]，巰基來(lái)源于細(xì)胞內(nèi)的半胱氨酸。而NAC為活性巰基(-SH)的載體、還原型谷胱甘肽(GSH)的前體，可以補(bǔ)充長(zhǎng)期使用硝酸酯類藥物所致的巰基消耗。硝酸鹽與含有NAC和蛋氨酸等化合物的巰基增強(qiáng)了這種硝酸鹽的相互作用，這在體外、體內(nèi)都得到了證實(shí)。因此，巰基的增加可能導(dǎo)致硝酸酯類藥物作用的增強(qiáng)。Anilkumar Mehra等在研究中也證實(shí)了聯(lián)合應(yīng)用NAC可以降低單硝酸異山梨酯的耐藥性。另外Boesgaard等[12]通過對(duì)動(dòng)物和健康受試者進(jìn)行的對(duì)照試驗(yàn)，研究了乙酰半胱氨酸對(duì)腎素/血管緊張素系統(tǒng)的影響，試驗(yàn)中靜脈給予乙酰半胱氨酸能迅速降低血管緊張素Ⅰ的升壓活性，推測(cè)巰基可能通過抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)而影響了腎素/血管緊張素系統(tǒng)的功能。在本研究中，NAC聯(lián)合單硝酸異山梨酯治療的病人的確出現(xiàn)了明顯的血壓降低，但是否依賴完整的血管內(nèi)皮目前尚未得知，為進(jìn)一步明確是否存在該作用，有待今后選擇性篩選受試者，將相關(guān)影響基因納入研究之中。