探尋酶法新工藝讓制藥更加綠色環(huán)保

科技進步獎二等獎

——新型稀缺酶資源研發(fā)體系創(chuàng)建及其在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用

1月10日，杭州師范大學謝恬教授團隊牽頭完成的項目“新型稀缺酶資源研發(fā)體系創(chuàng)建及其在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用”榮獲2019年度國家科學技術(shù)進步獎二等獎。這是杭州師范大學首次獲得該獎項，也是杭州市屬高校首次獲此殊榮。傳統(tǒng)醫(yī)藥化工生產(chǎn)工藝中，往往存在高能耗、高污染，反應(yīng)條件強烈等問題。謝恬教授團隊的獲獎項目，則是為了讓醫(yī)藥生產(chǎn)變得更加綠色環(huán)保。

從海濱到高原，十年尋“酶”終聞香

“創(chuàng)新藥、大健康產(chǎn)品、先進的制藥技術(shù)（綠色制藥）、惡性腫瘤等，都是我們研究的方向。研發(fā)綠色制藥技術(shù)，助力醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級，就是我們的初心和使命。”謝恬教授說，

要了解謝恬教授團隊牽頭完成的項目“新型稀缺酶資源研發(fā)體系創(chuàng)建及其在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用”，首先要了解一個名詞“酶法綠色生產(chǎn)工藝”。

酶是一種重要蛋白質(zhì)，作為大分子催化劑，酶可以催化生物體內(nèi)幾乎所有的化學反應(yīng)。

謝恬團隊在研究中發(fā)現(xiàn)，只要找到合適的酶學性質(zhì)優(yōu)異的酶，就有可能用酶法綠色生產(chǎn)工藝解決制藥領(lǐng)域高能耗高污染等問題，從而實現(xiàn)傳統(tǒng)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級和可持續(xù)發(fā)展。

然而，擺在謝恬團隊面前的問題是，關(guān)鍵酶資源缺乏，催化活性低，穩(wěn)定性差。這些問題限制了藥物及醫(yī)藥中間體酶法綠色生產(chǎn)工藝的開發(fā)，以及酶在新藥研發(fā)中的作用。

在國家自然科學基金及浙江省和杭州市重大科技專項等12項科研項目支持下，謝恬團隊跋山涉水，從浙江舟山海域到四川阿壩州海拔4000米的高山，再到祖國西部的沙漠地帶，足跡遍布20多個省市，遍尋極端環(huán)境下的微生物樣本，提取其中的酶資源，從而建構(gòu)了宏基因組文庫，創(chuàng)新集成宏基因組文庫及DNA—Shuffling技術(shù)用于新酶研發(fā)，構(gòu)建成功新型酶庫。

在此基礎(chǔ)上，項目連續(xù)攻關(guān)，謝恬團隊采用結(jié)構(gòu)生物學、半經(jīng)驗量子力學以及分子力學等技術(shù)對酶進行優(yōu)化改造，同時創(chuàng)新集成超低溫微波輔助固定化，多酶微膠囊固定化新技術(shù)，物理嵌套與化學交聯(lián)三維固酶限域空間等多種新型酶固定化新技術(shù)，以解決酶穩(wěn)定性差的問題。

“這是個漫長的過程，我們用了大約10年時間，終于發(fā)現(xiàn)和改造出了一些不錯的新酶，并研發(fā)出了綠色環(huán)保、安全且成本較低的酶法綠色生產(chǎn)技術(shù)和工藝。”謝恬說。

據(jù)悉，“新型稀缺酶資源研發(fā)體系創(chuàng)建及其在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用”創(chuàng)建了包含脂肪酶、酯酶、醛縮酶、糖苷酶等500多種新型酶庫，構(gòu)建了酶固定化的新技術(shù)，建立了綠色環(huán)保的技術(shù)和方法生產(chǎn)出了天然番茄紅素、天然葉黃素及胡蘿卜素等維生素類藥物，并且用糖苷酶修飾欖香烯開發(fā)新一代治療腦膠質(zhì)瘤的抗癌新藥。

不在象牙塔里做文章，讓超十萬人過上好日子

謝恬團隊致力于研究中西醫(yī)結(jié)合防治腫瘤新藥物、瀕危中藥栽培、浙八味創(chuàng)新藥物研發(fā)、綠色化學、制藥工程等科教研工作30余年。謝恬說，作為制藥人，特別是對于高校的教師而言，教學、科研、產(chǎn)學研一個也不能少，不能象牙塔里做文章，做研究不能僅僅只發(fā)文章、申請專利，要把研究和轉(zhuǎn)化相結(jié)合，研究成果要努力轉(zhuǎn)化成經(jīng)濟效益、社會效益，為老百姓的健康服務(wù)。

謝恬團隊和浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠共同創(chuàng)建的“葉黃素酶法綠色生產(chǎn)工藝”，實現(xiàn)了以萬壽菊為原材料，綠色工藝生產(chǎn)高品質(zhì)葉黃素，產(chǎn)品出口國際。成果轉(zhuǎn)化應(yīng)用后使銷售額增加了64億元，新增利稅3億多元。

該成果轉(zhuǎn)化應(yīng)用后，惠及帶動云南、青海、寧夏、新疆等地發(fā)展萬壽菊種植基地30多萬畝，幫助彝族、回族、維吾爾族等少數(shù)民族家庭10多萬人年增收4.5億元，樹立了中藥產(chǎn)業(yè)科技扶貧的浙江模式。

以往用化學的方法從菊科植物中提取葉黃素，不僅品質(zhì)不高，而且造成環(huán)境污染。謝恬團隊采用酶反應(yīng)結(jié)晶法，使葉黃素提取純度從原來的80%提升到90%，生產(chǎn)廢水卻減少90%以上，有機溶劑使用減少60%以上。

值得一提的是，此前我國在世界上葉黃素市場占有率也隨之從5%到10%提升到70%左右。同時，在葉黃素提煉的技術(shù)水平、產(chǎn)品質(zhì)量上，謝恬團隊的產(chǎn)品超過了曾經(jīng)占領(lǐng)市場的國際大公司，其制定的標準也成為了國家標準。

而謝恬團隊科技創(chuàng)新助力扶貧的例子還有很多，比如之前的“欖香烯脂質(zhì)體系列靶向抗癌天然藥物產(chǎn)業(yè)化技術(shù)及其臨床應(yīng)用”項目也非常成功。

這是從浙八味溫郁金提取的抗癌活性成分欖香烯，首次采用脂質(zhì)體納米制劑研發(fā)成功具有自主知識產(chǎn)權(quán)的抗癌新藥——欖香烯乳狀注射液及欖香烯口服乳。

從謝恬教授團隊研制并建成香烯脂質(zhì)體產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)線以來，溫州山區(qū)的農(nóng)戶每年要種植8000多畝溫郁金，從而惠及該山區(qū)1200余戶村民。

特別的“折疊床文化”，睡醒了就繼續(xù)干

在謝恬負責的浙江省欖香烯類抗癌藥物研究重點實驗室及浙江省中藥資源開發(fā)與應(yīng)用工程實驗室里，每個辦公室都放了幾張折疊床。

“這是我們的‘折疊床’文化。”團隊成員隋新兵、陳俠斌笑著說，做實驗經(jīng)常會到很晚，累了就在折疊床上躺一會，醒來繼續(xù)干。

“謝老師是工作狂人，幾乎沒有節(jié)假日，凌晨5點都能收到他發(fā)來的工作短訊，在科研教學上，他好像有不竭的精力，為杭師大的發(fā)展兢兢業(yè)業(yè)忘我工作。”謝恬團隊的老師和研究生告訴記者。

“團結(jié)、勤奮、學習、創(chuàng)新”，這是謝恬團隊整合藥學院及腫瘤學研究院的文化。自2007年以來，雖然身處高校，謝恬團隊卻沒有寒暑假，除了春節(jié)省內(nèi)成員休息7天、外省成員休息10天外，其他時間不是在實驗室做研究，就是在上課、閱讀文獻或?qū)W術(shù)交流，學院和實驗室每年要舉行30多次學術(shù)沙龍及全國性學術(shù)會議。

“支持我們堅守初心的信念很簡單，就是想傳承發(fā)展中醫(yī)藥事業(yè)，幫助企業(yè)解決問題，為人類的健康事業(yè)貢獻力量。”謝恬說。