增殖性糖尿病視網膜病變患者視力預后不良的影響因素分析

沈朝蘭，黃孔乾，崔 凌，呂明良，唐 芬，鐘海彬，趙 昕

0引言

糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)發病率逐年攀升，是嚴重的致盲性眼病[1]。增殖性糖尿病視網膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)最嚴重的并發癥是累及黃斑區的牽引性視網膜脫離(tractional retinal detachment，TRD)。嚴重的PDR是玻璃體切割術(pars plana vitrectomy，PPV)的適應證，PPV術可以剝離視網膜前纖維血管牽引膜，但由于部分病例手術復雜且難度高，患者術后仍可能會失去視力[2]。2016年英國皇家眼科醫師學會研究報告將0.3LogMAR視力值增益定義為預后良好，該報告納入519例手術患者，結果發現15%患者術后視力仍會繼續下降[3]。以往的研究已經發現多種臨床因素，如糖化血紅蛋白(HbA1c)、高血壓、血清肌酐和腎小球清除率(eGFR)等與DR關系密切[4-6]。此外，血糖控制不佳、視網膜外層高反射灶(hyper-reflective foci，HRF)等與抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物注射的較差反應有關[7-8]。因此，系統性了解臨床影響因素不僅有助于預測臨床療效，而且有助于預測未來治療的方向，有利于制定個性化治療方案，并提供更加簡化、優質的醫療服務。本研究旨在評估行抗VEGF聯合PPV治療的PDR患者視力預后不良的潛在關聯因素，以期為臨床治療提供參考。

圖1 術前黃斑區OCT檢查圖像 A：視網膜外層高反射灶(箭頭示)，中心凹局限性視網膜脫離；B：視網膜外界膜光帶不連續即橢圓體帶不完整(圓圈區域)。

1對象和方法

1.1對象回顧性分析2016-01/2018-12就診于我院眼科的PDR患者90例90眼，其中男58例，女32例，年齡38～74(平均53.98±8.40)歲，DR病程6.74±7.38mo，術前平均HbA1c 7.90%±2.14%, 平均空腹血糖6.52±2.78mmol/L, 餐后2h血糖8.87±4.11mmol/L。納入標準：(1)符合國際眼科協會2016年發布的PDR診斷標準[9]；(2)術前進行視力、間接眼底鏡、B超、光相干斷層掃描(OCT)、Goldman三面鏡、眼底照相等檢查，符合PDR手術指征(進行性纖維血管增殖，牽拉性視網膜脫離，伴不吸收的玻璃體積血)。排除標準：(1)玻璃體積血繼發于PDR以外的其他眼部病變；(2)任一眼患有眼壓控制不理想的青光眼；(3)既往接受眼部藥物治療(如貝伐單抗、曲安奈德等)和/或PPV術治療；(4)患有嚴重的精神、神經、呼吸、心血管系統疾病以及惡性腫瘤者。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2方法

1.2.1治療方法所有患者均對治療方案知情同意并簽署知情同意書，手術均由同一醫師完成。(1)玻璃體腔內注藥術：患眼自術前3d起局部使用抗生素眼液點眼，4次/d。術前生理鹽水沖洗結膜囊，5%聚維酮碘浸泡消毒結膜囊，時間至少30s，然后妥布霉素溶液沖洗結膜囊。于顳上方角鞏緣后4mm處垂直進針，玻璃體腔注入雷珠單抗0.5mg，術畢棉簽壓迫止血片刻，涂氧氟沙星眼膏后包術眼。(2)玻璃體切割聯合視網膜光凝術：玻璃體腔內注藥術后1wk行25G玻璃體切割聯合視網膜光凝術。利用25G套管針距角鞏緣3.5～4.0mm在扁平部做3個平行于角膜緣方向的標準鞏膜切口—眼內灌注切口、導光纖維進出切口和玻璃體切割頭進出切口，留置套管于鞏膜切口內，采用Constellation高速玻璃體切割機，切割頻率3000～5000次/min，吸力300～500mmHg(1kPa=7.5mmHg)，完成玻璃體全切及剝離視網膜前增殖膜，平復視網膜，封閉裂孔，532激光行全視網膜光凝(PRP)，根據眼部情況選擇硅油、惰性氣體、空氣或者灌注液填充。

1.2.2觀察指標收集患者的臨床資料，包括年齡、性別、DR病程、HbA1c等一般資料及治療前后BCVA、術前眼部B超和黃斑區OCT檢查等臨床檢查結果。BCVA檢查由同一位經驗豐富的驗光師采用國際標準視力表進行檢查，結果轉換為最小分辨角對數(LogMAR)視力進行分析，治療后若LogMAR視力值減少0.3及以上則視為好轉，LogMAR視力值無變化或者增加則視為無變化。眼部B超檢查采用MD-2000超聲儀檢查，設置探頭頻率為10MHz，患者取仰臥位，閉合雙眼，應用探頭對眼球進行掃描，注意觀察術眼玻璃體及視網膜病變情況，選取清晰成像圖片由2名臨床醫師對牽引性視網膜脫離(B-TRD)及視網膜水腫(B-RE)的征象進行觀察，并結合患者臨床表現進行綜合評估。黃斑區OCT檢查前使用復方托吡卡胺眼液散瞳，患者取坐位，確保其頭位于鏡頭前，并注視鏡頭內的指引點，選擇眼底病模式B-scan，以黃斑為中心進行水平及垂直掃描，掃描范圍6mm×6mm，根據獲取的清晰度和信號強度較高的有效圖像對眼底病變進行評估，觀察指標包括黃斑區視網膜脫離(OCT-TRD)、視網膜橢圓體帶完整性(OCT-EZ完整)及視網膜高反射灶(OCT-HRF)。橢圓體帶(EZ)為視網膜外界膜外的第一條強反射光帶，黃斑中心凹1mm×1mm范圍內EZ連續，則視為EZ完整；若不連續則視為EZ不完整。視網膜高反射灶(HRF)的判斷方法參考文獻[10-11]，均采用3D-OCT進行檢查，判讀黃斑中心凹1mm范圍內的HRF情況(圖1)。

表1 臨床資料分析

臨床資料預后良好組(72例72眼)預后不良組(18例18眼)t/χ2P年齡(x±s,歲)54.23±8.5552.94±7.890.5820.562女(例,%)26(36)6(33)0.0480.826DR病程(x±s,mo)8.06±13.08.89±11.100.2470.806HbA1c(x±s,%)7.61±2.249.09±1.922.7210.008PRP治療史(眼,%)25(35)2(11)-0.042B-TRD(眼,%)7(10)3(17)-0.318B-RE(眼,%)38(53)10(56)0.0450.833OCT-TRD(眼,%)10(14)8(44)8.4030.004OCT-HRF(眼,%)16(22)10(56)7.7880.005OCT-EZ完整(眼,%)40(56)13(72)1.6520.199

注：-：采用Fisher確切概率法。

表2 多因素Logistic回歸分析

因素OR回歸系數SEWalds95%CIPHbA1c1.4390.3420.1316.8390.977～2.4260.009OCT-TRD4.0071.3710.6664.2371.07～14.520.040OCT-HRF2.2210.9810.6442.3240.756～9.4170.127PRP治療史0.246-1.4020.9912.0010.035～1.7170.157

2結果

2.1臨床資料分析本研究納入PDR患者90例90眼，治療后3mo，其中72例72眼視力好轉者納入預后良好組，18例18眼視力無變化者納入預后不良組。兩組患者年齡、性別構成比、DR病程比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，預后良好組患者術前HbA1c水平明顯低于預后不良組，曾接受PRP治療的患者比例多于預后不良組，差異均有統計學意義(P<0.05)。術前，B超檢查結果顯示，兩組患者牽引性視網膜脫離和視網膜水腫情況差異均無統計學意義(P>0.05)；OCT檢查結果顯示，預后良好組患者發生牽引性視網膜脫離及出現視網膜外層高反射灶的比例均低于預后不良組，差異均有統計學意義(P<0.05)，但兩組患者橢圓體帶完整性情況差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2多因素Logistic回歸分析將上述差異有統計學意義的臨床資料納入Logistic回歸方程，結果顯示，HbA1c(OR=1.439，P=0.009)，OCT-TRD(OR=4.007，P=0.040)是抗VEGF聯合PPV治療PDR術后視力預后不良的獨立危險因素，見表2。

3討論

隨著眼底篩查及視網膜激光治療的普及，DR早期的病情控制率較以往大大提高。但是在交通不便的欠發達地區，仍有許多患者首診已是增殖期，其相對預后不良。玻璃體積血、纖維血管增殖膜和牽引性視網膜脫離是PDR患者嚴重視力下降的主要原因，微創玻璃體切割常被用于清除難以吸收的積血、剝離增殖膜及平復視網膜，但手術的處理方式不同，其預后也不一樣。術前對病情的評估及對預后預判有助于手術醫生制定治療方案，也能幫助患者合理調整心理預期。本研究旨在分析PDR患者行PPV術后視力預后不良的影響因素。

本研究結果顯示，術后視力預后不良的患者術前HbA1c平均值>8.6%，這部分患者術前血糖控制不良是發生視網膜微小血管并發癥的危險因素之一。多項研究表明，HbA1c與糖尿病并發癥關聯密切，包括微小血管病變及大血管病變[12-14]。也有研究發現，HbA1c<6.5%時不增加DR的發生風險，而HbA1c為6.5%～6.9%時風險隨之增加，嚴重并發癥主要發生在HbA1c>8.6%的患者[15]。HbA1c的水平與糖尿病微血管病變的發生風險呈正相關關系，雖然在HbA1c控制良好的患者仍然會發生DR，但是這些患者往往都是輕癥的，不會損害視力。因此，HbA1c水平可以作為DR患者激光治療的生物指標之一。此外，本研究發現視力預后良好和預后不良的患者術前接受PRP治療情況差異有統計學意義。PRP是防控DR進展中具有里程碑意義的治療手段之一，以往研究表明，PRP能顯著降低PDR患者發生嚴重視力下降的風險[16-17]。但本研究進行Logistic回歸分析發現其并非患者視力預后的危險因素，分析原因可能與本研究納入患者接受PRP次數不等及樣本量不足有關。

本研究納入患者術前采用眼科B超及OCT測量視網膜結構的破壞程度。由于部分患者術前存在嚴重的玻璃體積血，無法獲得清晰的OCT成像，故選取術前1mo內曾獲得的黃斑區OCT成像進行分析，主要征象包括視網膜脫離、黃斑部牽拉性改變、視網膜外層高反射灶及橢圓體帶完整性等，其中有30眼患者因屈光間質混濁而無法獲取眼底結構圖像。OCT能高分辨顯示黃斑部牽引性視網膜脫離及中心凹視網膜層間高反射小體，我們發現，預后良好組患者發生牽引性視網膜脫離及出現視網膜外層高反射灶的比例均低于預后不良組，表明上述兩項指標可能與術后視力預后不良相關。視網膜高反射灶是脂質滲出、蛋白質和炎癥細胞聚集的形態學標志，是硬性滲出物的前體[18]。近年來，視網膜疾病中的硬性滲出物和高反射灶被廣泛研究，以分析其與視力下降的關系。有研究利用OCT圖像分析與糖尿病黃斑水腫(DME)相關的高反射灶或硬性滲出物，發現高反射灶可能是DR早期診斷和隨訪的有用的標記之一[19-20]。本研究中對所有患者的OCT圖像進行分析發現，預后良好組患者術前視網膜外層高反射灶陽性率(22%)均低于預后不良組(56%)，但多因素Logistic回歸分析顯示其并非視力預后不良的危險因素。分析硬性滲出物和高反射病灶可能是由其它病變引起，如棉絮斑點、斑點噪聲或血管等，這也許導致相關分析不準確。

Sakamoto等[21]研究表明，視盤纖維血管增生和黃斑疾病為DR術后低視力的相關因素。術后復發的纖維增殖膜、視網膜前膜和視網膜脫離是PDR患者視力預后不良的原因。有研究表明31%～50%累及黃斑區的牽引性視網膜脫離，PPV術后即便解剖復位也存在黃斑囊樣水腫[22-23]。由于黃斑區牽引性視網膜脫離而伴發的黃斑裂孔及黃斑水腫均能顯著影響PPV術后視力恢復。本研究發現，術前OCT檢測的黃斑區視網膜脫離是PDR術后視力預后不良的獨立危險因素。PDRⅤ期及Ⅵ期患者由于玻璃體混濁或機化物牽拉出現牽引性視網膜脫離，病變若累及黃斑，引起黃斑裂孔或黃斑脫離，術后視力恢復會受到很大影響。OCT具有無創、非接觸探測視網膜及脈絡膜各層結構，成像清晰等優勢，在黃斑區結構分析方面較B超有更強的評估效力。本研究中，視力預后良好和預后不良患者術前B超檢查視網膜水腫及視網膜脫離情況無明顯差異。B超成像分辨率低，對檢查醫生有一定技術要求，臨床上聯合B超和OCT檢查輔助判讀有助于提高病變陽性檢出率。

綜上所述，術前HbA1c及黃斑區牽引性視網膜脫離是PDR術后短期視力預后不良的獨立危險因素。由于本研究是單中心、回顧性研究，樣本量較小，在對危險因素選擇方面可能存在遺漏，故研究結果仍需要進一步驗證。此外，如何對PDR患者進行個性化治療，還需要未來進一步研究和探討，后續研究將繼續增加樣本進行觀察，擬為PDR治療的預后評估建立一種多指標聯合預測模型。