瑞舒伐他汀鈣聯合美托洛爾對冠心病合并心力衰竭患者血漿氨基末端腦肽鈉前體水平的影響

黃仲略，高翔，王輝，鄧流飛，黃菲菲，汪曉燕

(華中科技大學協和江北醫院心內科，武漢 430100)

冠心病是臨床常見的一種慢性心血管疾病，常發于老年人群，其是由冠狀動脈狹窄、供血不足而引起的一種心肌障礙或器質性病變疾病，故而又稱為缺血性心臟病[1-2]。冠心病進展到終末期可誘發多種并發癥，心力衰竭是其最常見、最嚴重的并發癥，且是冠心病患者死亡的主要原因，如何積極有效的防治冠心病合并心力衰竭，一直是臨床研究的重要課題[3]。血漿氨基末端腦肽鈉前體(NT-proBNP)是早期評估心力衰竭特異性指標，其是由心肌細胞分泌產生，可間接反映心功能損傷程度[4]。研究顯示，他汀類藥物在調節血脂、抑制炎癥方面具有較好的效果，而美托洛爾在改善心功能方面有著積極的優勢[5-6]。本組采用瑞舒伐他汀鈣聯合美托洛爾治療冠心病合并心力衰竭，并探討其對患者血漿NT-proBNP的影響及其作用機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取我院2017年3月至2018年3月間收治的156例冠心病合并心力衰竭患者作為研究對象，按隨機數字法將其分為對照組與觀察組，每組78例。其中觀察組：男45例，女33例；年齡范圍55～80歲，年齡(67.2±5.8)歲；病程范圍2～10年，病程(5.12±1.23)年；紐約心臟病協會(NYHA)分級Ⅱ級25例，Ⅲ級32例，Ⅳ級21例。對照組：男42例，女36例；年齡范圍56～80歲，年齡(67.5±5.9)歲；病程范圍2～10年，病程(5.17±1.21)年；NYHA分級Ⅱ級24例，Ⅲ級35例，Ⅳ級19例。兩組患者在性別、年齡、病程及心功能分級等臨床資料方面比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已經通過我院倫理委員會審批同意實施。

1.2 納入與排除標準 納入標準：①符合冠心病診斷標準：參照2010年衛生部發布的《冠狀動脈粥樣硬化性心臟病診斷標準》中的相關標準[7]；②符合心力衰竭診斷標準；參照2014年中華醫學會心血管病分會發布的《中國心力衰竭診斷和治療指南》中的相關標準，患者符合2項主要標準，或符合1項主要標準與2項次要標準即可確診[8]；③患者同意且簽署知情意愿書。排除標準：①先天性心臟病、肺源性心臟病等心血管疾病患者；②腎功能不全患者；③合并糖尿病患者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤繼發性高血壓患者。

1.3 治療方法 對照組給予常規治療，即給予利尿劑、抗血小板、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、正性肌力等常規抗心力衰竭藥物治療。觀察組在對照組的基礎上加用瑞舒伐他汀鈣(南京正大天晴制藥有限公司生產)：起始劑量5～10 毫克/次，1次/天，口服，后視病情調整，最大劑量不多于20 mg；酒石酸美托洛爾(上海信宜百路達藥業有限公司生產)：起始劑量6.25～12.5 毫克/次，3次/天，口服，后視病情每周增加6.25～12.5 毫克/次，2次/天，最大劑量不多于400 mg/d。兩組均治療12周。

1.4 觀察指標 分別于患者治療前后清晨取空腹靜脈血5 mL，離心分離血清，檢測以下指標：(1) NT-proBNP水平：采用化學發光免疫分析法檢測；(2)心功能：采用彩色多普勒儀檢測收縮末期左心室內徑(LVESD)、舒張末期左心室內徑(LVEDD)、左室射血分數(LVEF)；(3)炎性因子：采用酶聯免疫吸附法(ELISA)測定超敏C反應蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素-18(IL-18)水平；(4)神經內分泌及相關因子：采用放射免疫法測定血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)、精氨酸加壓素(AVP)、醛固酮(ALD)水平。

1.5 統計學處理 采用SPSS 19.0行數據統計分析,計量數據用t檢驗,計數資料用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血漿NT-proBNP水平比較 治療前，觀察組血漿NT-proBNP水平[(2203.67±286.85)ng/L]與對照組[(2198.69±279.52)ng/L]差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組血漿NT-proBNP水平顯著降低(P<0.05)，且觀察組[(816.23±152.73)ng/L]明顯低于對照組[(1263.72±183.46)ng/L],P<0.05。

2.2 兩組心功能水平比較 治療前，兩組LVESD、LVEDD、LVEF水平差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組LVESD、LVEDD水平明顯降低(P<0.05)，且觀察組顯著低于對照組(P<0.05)；兩組LVEF水平明顯升高(P<0.05)，且觀察組顯著高于對照組(P<0.05)。見表1。

2.3 兩組炎性因子水平比較 治療前，兩組hs-CRP、TNF-α、IL-18水平差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組hs-CRP、TNF-α、IL-18水平明顯降低(P<0.05)，且觀察組顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

2.4 兩組神經內分泌及相關因子水平比較 治療前，兩組AngII、AVP、ALD水平差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組AngII、AVP、ALD水平顯著降低(P<0.05)，且觀察組明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

表1 兩組心功能比較

注：LVESD為收縮末期左心室內徑，LVEDD為舒張末期左心室內徑,LVEF為左室射血分數；與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05

表2 兩組炎性因子水平比較

注：hs-CRP為超敏C反應蛋白，TNF-α為腫瘤壞死因子α，IL-18為白細胞介素-18；與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05

表3 兩組神經內分泌及相關因子水平比較

注：Ang Ⅱ為血管緊張素Ⅱ，AVP為精氨酸加壓素，ALD為醛固酮；與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05

3 討論

他汀類藥物是臨床治療冠心病的常用藥物，具有降血脂、抗氧化、抗炎及保護血管內皮等作用，瑞舒伐他汀鈣是他汀類新型代表藥物，相較于傳統他汀類藥物而言，其藥理作用與治療效果更強[9]。此外，研究證實其對神經內分泌有較好的抑制作用，可促進心肌重塑逆轉。美托洛爾是一種β受體阻滯劑，能夠抑制兒茶酚胺對血管的收縮，減少心肌耗氧量，緩解心肌缺氧，從而改善心臟功能；其對血管阻力也具有一定的緩解作用，能夠提升冠脈及其周圍循環血流量，促進心肌代謝，降低心臟負荷，維持心肌氧供需平衡[10]。血漿NT-proBNP是人體調節血液與血容量必不可少的物質，是心力衰竭診斷、預后評估的理想標志物，與心力衰竭的嚴重程度密切相關，當心臟容量負荷與壓力負荷增加時，左心室心肌細胞分泌產生NT-proBNP，相關研究顯示NYHA心功能分級增加或射血分數降低均能夠導致NT-proBNP分泌增高[11]。本次研究顯示，在給予患者瑞舒伐他汀鈣聯合美托洛爾治療后，患者血漿NT-proBNP水平顯著降低，心功能明顯改善，且效果優于常規治療(P<0.05)，這可能與美托洛爾能夠增強心肌收縮力有關。

多項研究表明，炎性反應在冠心病合并心力衰竭的進展過程中發揮著重要的作用，炎性反應的增加可加速心力衰竭進程[12]。hs-CRP、TNF-α是機體炎性反應時重要的炎性因子，hs-CRP主要由肝臟產生，是炎癥在急性期最敏感的相蛋白，可誘導單核細胞產生組織因子，降低內皮細胞血管活性物質的反應性，造成內皮細胞損傷，進而導致血小板衍化生長因子過多分泌，促使平滑肌細胞產生TNF-α，進一步加劇炎性反應[13]。TNF-α的一種多肽類細胞因子，由被激活巨噬細胞、單核細胞分泌產生，可直接作用于血管內皮細胞，影響血管通透，造成血管內皮炎性損傷。IL-18是一種前炎性細胞因子，能夠誘導分泌IFN-γ，既可通過激活巨噬細胞、單核細胞及淋巴細胞而引發炎性反應，又可減弱心肌收縮力，造成左心室射血分數降低，導致心功能不全[14]。本次研究顯示，給予冠心病合并心力衰竭患者瑞舒伐他汀鈣聯合美托洛爾治療后，患者血清hs-CRP、TNF-α、IL-18水平明顯降低(P<0.05)，且低于常規治療(P<0.05)，提示瑞舒伐他汀鈣聯合美托洛爾可有效降低冠心病合并心力衰竭患者機體炎性反應，這可能與瑞舒伐他汀鈣的抗炎作用有關。

神經內分泌系統激活是冠心病合并心力衰竭的主要發病機制，心力衰竭時心排出量減少，患者出現不同程度的低血壓，動脈壓力感受器受到刺激，導致交感神經系統被激活，而交感神經系統激活進一步影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統，造成Ang Ⅱ分泌增多，使心臟負荷加大，進而促進心肌重塑，加快心肌細胞凋亡或壞死[15]。AVP是有下丘腦垂體分泌的一種細胞因子，在心力衰竭早期可維持血漿滲透壓正常，但其長期的增加會造成心內壓升高及肺水腫，加快心力衰竭進程[16]。ALD對于心臟而言，可增加膠原纖維的生成，導致心肌纖維化，使得心臟內壁及血管壁順應性下降，引起心肌缺血缺氧，造成心功能異常[17]。本次研究顯示，在給予冠心病合并心力衰竭患者瑞舒伐他汀鈣聯合美托洛爾治療后，患者Ang Ⅱ、AVP、ALD水平顯著降低(P<0.05)，且低于常規治療(P<0.05)，表明瑞舒伐他汀鈣聯合美托洛爾可通過調節患者神經內分泌系統，進而改善心功能。

終上所述，瑞舒伐他汀鈣聯合美托洛爾可明顯改善冠心病合并心力衰竭患者心功能，降低血漿NT-proBNP水平，其作用機制可能與瑞舒伐他汀鈣聯合美托洛爾可下調患者炎性因子及神經內分泌水平，抑制心肌重塑有關。