局限期食管小細胞癌根治性放化療的療效及預后影響因素分析

張碧云 王逸君 鹿 紅 于大海 程慧斐 趙 迪

原發性食管小細胞癌(small-cell esophageal carcinoma，SCEC)是食管惡性腫瘤的特殊類型，發病率低，僅占食管惡性腫瘤的0.21%。近年來，原發性SCEC發病率逐年增長[1]，因其具有上皮及神經內分泌雙重特性，惡性程度高，預后差，確診時大多已出現遠處轉移。對于局限期SCEC，目前尚缺乏前瞻性的標準治療方法[2]。相關回顧性研究[3]認為手術在控制局部病灶方面有優勢。隨著放療技術的發展，也有研究[3]顯示局限期SCEC放化療療效優于手術。目前，關于局限期SCEC的最佳治療模式爭議較大。本文對局限期SCEC患者接受根治性放化療后的生存情況進行回顧性分析，探討放化療對于SCEC的療效及預后影響因素，以期為該病的診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2000年1月至2016年12月江蘇省中醫院及浙江省麗水市中心醫院接受根治性放化療的38例局限期SCEC患者的臨床資料，其中男25例，女13例，發病年齡45～77歲，中位年齡58.7歲；腫瘤部位：食管頸及胸上段8 例，胸中段16例，胸下段14例。38例患者中，22例(57.89%)出現縱隔或胃周淋巴結轉移。患者入院主訴以進行性吞咽困難為多(21/38)，其次為胸骨后疼痛不適及上腹痛。

1.2 治療方法 所有患者均行同步放化療，放療方案為：6 mV X線，三維適形或調強放療，處方劑量50～66 Gy(平均劑量60.2 Gy)，每天1.8～2.0 Gy，每日一次，每周五次，共計25～33次。腫瘤區(gross traget volume, GTV)包括食管病灶及轉移淋巴結，臨床靶區(clinical target volume，CTV)包括食管病灶及其上下3 cm范圍以及轉移淋巴結及其周圍1 cm，計劃靶區(planning target volume，PTV)為CTV外擴1 cm。正常組織限量以劑量體積直方圖(dose-volume histogram, DVH)評估[4]。放療首日開始化療，予以EP方案化療：依托泊苷(VP-16,江蘇恒瑞制藥股份有限公司,H20063247)100 mg/m2(第1～5天)，順鉑(山東齊魯制藥股份有限公司，H20023460)80 mg/m2(第1天)。每3周為一個周期，放療期間同步化療2周期，放療后行2周期序貫化療。

1.3 觀察指標 通過定期門診和電話隨訪，記錄患者總生存時間(overall survival, OS)、中位生存時間、1年及3年生存率；同時探究影響SCEC患者預后的危險因素。本研究觀察時間自2000年1月至2016年12月，自每位患者放化療開始之日起至死亡事件發生或末次隨訪時間(第41個月)結束。依據常見不良事件評價標準5.0(common terminology criteria for adverse events,CTCAE)[2]評價治療過程中的骨髓抑制、胃腸道反應、肝腎功能等不良反應。

2 結果

2.1 隨訪及生存情況 所有患者均完成放療計劃及4周期化療，其中6例患者因IV度骨髓抑制在第3、4周期化療中，依托泊苷與順鉑減量至原劑量的80%。截止2016年12月，隨訪12.2～41.0個月，平均隨訪時間(30.4±4.6)個月。38例患者中位生存時間為25.2個月(9.0～41.0月)，1年和3年總生存率分別為75.12%、32.31%。見圖1。

圖1 38例局限期SCEC患者的生存情況

2.2 危險因素分析 單因素分析結果顯示，有無縱隔或胃周淋巴結轉移的兩類患者3年生存率差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。以年齡(≥60歲=1，<60歲=0)、性別(男性=1，女性=0)、消化道腫瘤家族史(有消化道腫瘤家族史=1；無消化道腫瘤家族史=0)、飲酒史(有飲酒史=1，無飲酒史=0)、縱隔或胃周淋巴結轉移(有縱隔及胃周淋巴結轉移=1，無縱隔及胃周淋巴結轉移=0)為自變量，以SCEC患者隨訪3年是否生存為因變量進行多因素Cox回歸模型，變量篩選方式為最優回歸方程方法，結果顯示，縱隔或胃周淋巴結轉移為SCEC患者預后的獨立危險因素。見表2。

表1 影響SCEC患者預后的單因素分析

表2 影響SCEC患者預后的多因素Cox回歸分析

2.3 不良反應 放化療過程中，18例(47.37%)患者出現3～4級粒細胞減少，16例(42.11%)患者出現3～4級血小板減少，12例(31.58%)患者出現3級貧血，經對癥治療后均完成放化療計劃。未出現3級以上放療相關食管炎，無1例患者出現2級以上心、肺晚期毒性反應。其他治療相關的毒性反應均較輕微，未出現治療導致的死亡事件。

3 討論

SCEC是一種少見的疾病，侵襲性高，多數患者確診時已出現遠處轉移。該病預后不佳，治療手段包括手術、放療和化療，采用何種治療方式為最佳治療方案，目前尚未形成共識[3-5]。

SCEC和小細胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)有諸多類似之處，SCLC的推薦化療方案為鉑類加VP-16，療效確切且毒副反應較輕[6]，故本研究38例SCEC患者均采用順鉑和VP-16聯合化療，結果顯示，患者中位生存期為25.2個月，1年和3年生存率分別為75.12%、32.31%。Meng等[7]總結國內外多家醫院數據，得出SCEC的平均生存時間為21個月，1年和3年生存率分別為74.8%和38.8%。本研究采用同期放化療+鞏固化療的治療方案，在較高的治療完成率基礎上，不良反應發生率無明顯增加，與之前國內外研究的生存時間類似。

放療在局限期SCEC患者中能帶來較好的生存獲益，但SCEC放療的劑量目前尚無統一標準[8-12]。圍繞SCEC的放療劑量一直有爭議，Chen等[13]建議采用60～70 Gy的劑量。在本研究中，放療劑量為50～66 Gy(平均劑量60.2 Gy)，原發病灶均達到了完全緩解(complete response,CR)或部分緩解(partial response,PR)。基于既往報道[5,14]，劑量低于50 Gy可能較易出現局部復發，較高劑量可能會導致較為嚴重的不良反應，如嚴重骨髓抑制、放射性肺炎等。根據前期積累的相關經驗，本研究推薦在局限期SCEC患者的根治性放化療中，放療劑量需達到60 Gy。

本研究對入組的38例患者性別、年齡、飲酒史、消化道腫瘤家族史及有無縱隔或胃周區域淋巴結轉移等多種因素進行Cox回歸模型分析，發現發生縱隔或胃周淋巴結轉移的SCEC患者和未發生淋巴結轉移患者間3年生存率存在顯著差異(P<0.05)，進而發現縱隔或胃周淋巴結轉移為SCEC患者預后的獨立危險因素(P<0.05)。既往研究[15-16]也提示，SCEC患者縱隔和胃周區域淋巴結轉移發生率較高，與本研究基本一致。

綜上所述，通過放療聯合EP方案化療治療SCEC患者取得了較好的生存獲益和較高的局部控制率；縱隔或胃周淋巴結轉移是判斷預后的獨立影響因素。但由于本研究入組病例較少，未來仍期待大型多中心、前瞻性隨機對照臨床試驗來進一步加以驗證。