脊髓型頸椎病及后縱韌帶骨化的遺傳學研究

黃家琦　劉曉奇　李華帥

摘要：脊髓型頸椎病（CSM）以及后縱韌帶骨化（OPLL）是導致頸部脊髓功能障礙的最常見的兩種病變。盡管CSM和OPLL的病理改變不同，但兩者都是由遺傳因素和環境因素等的復雜作用發展而來。在對這兩種疾病的研究中，逐漸形成了以MRI、CT等影像學為主的檢查手段及以外科手術為主的治療手段。但少數患者在影像學檢查中有明確的脊髓壓迫卻無明顯臨床癥狀，同時，部分患者經過手術治療后癥狀無明顯改善。針對這些問題，需要深入了解CSM和OPLL病理生理機制。本文就CSM和OPLL的病理生理機制、遺傳模式及相關基因進行綜述，旨在為CSM和OPLL的臨床診治提供參考。

關鍵詞：脊髓型頸椎病;后縱韌帶骨化;遺傳學

中圖分類號：R687? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.03.015

文章編號：1006-1959（2020）03-0049-04

Genetic Study of Cervical Spondylotic Myelopathy and Ossification

of Posterior Longitudinal Ligament

HUANG Jia-qi，LIU Xiao-qi，LI Hua-shuai

（Department of Orthopaedics，the Second Affiliated Hospital of Harbin Medical University，Harbin 150001，Heilongjiang，China）

Abstract：Globally， spinal cord cervical spondylosis （CSM） and posterior longitudinal ligament ossification （OPLL） are the two most common pathologies that cause cervical spinal cord dysfunction. Although the pathological changes of CSM and OPLL are different， both of them develop from the complex effects of genetic factors and environmental factors. In the study of these two diseases， examination methods mainly based on MRI， CT and other imaging examinations， and surgical treatment based methods have gradually formed. However， a few patients had clear spinal cord compression on imaging examination but no obvious clinical symptoms， and some patients had no significant improvement after surgery. To address these issues， a deep understanding of the pathophysiology of CSM and OPLL is required. This article reviews the pathophysiology mechanisms， genetic models and related genes of CSM and OPLL， and aims to provide references for the clinical diagnosis and treatment of CSM and OPLL.

Key words：Cervical spondylotic myelopathy;Ossification of posterior longitudinal ligament;Genetics

脊髓型頸椎病（cervical spondylotic myelopathy，CSM）及后縱韌帶骨化（ossification of posterior longitudinal ligament，OPLL）是引起頸部脊髓功能障礙最常見的兩種原因。隨著人類生活和工作方式的改變，CSM已成為常見的臨床疾病，其以椎間盤退變為主要病理基礎，包括相鄰椎體后緣退變增生骨贅形成使該節段椎管管腔狹窄并導致脊髓的慢性壓迫引起的臨床癥狀和體征，這種退行性頸脊髓病的常見表現可從輕微的感覺障礙到四肢癱瘓和嚴重的括約肌功能障礙，患者普遍存在生活質量明顯下降[1]。OPLL是亞洲人群中常見的一種異常病理改變，其特征是后縱韌帶中病理性異位骨化形成。OPLL可以促進CSM的形成，同時許多CSM患者常常合并OPLL。Bednarik J等[2]研究發現，22.6%的OPLL患者將發展為CSM。另有研究顯示，椎管狹窄超過60%、側方發展的OPLL 及頸椎活動度過大均是脊髓病變的誘發因素[3]。對于無癥狀的OPLL，其發展為脊髓病的可能性為0～61.5%。近年來，有關CSM和OPLL的研究發現，除常見原因外，遺傳因素、自身免疫、外交感神經、骨質疏松癥、血管、炎癥反應及頸部肌肉均與這兩種疾病的發生發展相關。同時，CSM與OPLL的遺傳研究為CSM和OPLL發病機制的研究和臨床治療提供了新的路徑。目前，對CSM及OPLL的遺傳模式及相關基因的研究已取得一些成果，這不僅有助于揭示相關易感因素的傳遞方式，還為疾病發生發展的研究開辟了新的生物學道路。基于此，本文對近年來有關CSM和OPLL的病理生理機制、遺傳模式及相關基因的研究進行綜述，旨在為CSM和OPLL的臨床診治提供參考。

1 CSM

1.1 CSM的病理生理機制? CSM是頸椎病中的一種類型，是頸椎結構退變導致椎管狹窄并壓迫脊髓隨后引起脊髓功能障礙或進行性殘疾的疾病。當前頸椎病的患病率已明顯超過以往常見的下腰痛，而且隨著我國人均壽命的延長，此類以退行性變為基礎的疾病必然增加[4]。CSM的臨床癥狀和影像學表現較為多樣，但其病理過程是一致的，這為疾病的早期防治、診斷及治療提供了重要依據，對了解其臨床表現具有重要意義，且有助于提高該病的診治水平。在人的整個生命周期中，脊柱始終處于生理負荷狀態，這可能導致椎間關節、后縱韌帶和黃韌帶的增生和鈣化，也可能促進骨贅、骨刺以及椎體半脫位的發生，從而引起椎管直徑減小，出現靜態壓迫。而椎管局部區域變窄，壓迫神經根，將出現相應區域疼痛的癥狀;同時，動態脊髓的壓迫（即過度的頸部屈伸運動）會反復損害脊髓功能。但靜態和動態壓迫并不能完全解釋脊髓型頸椎病神經元損傷的機制。研究表明[5]，CSM的病理生理過程涉及多種因素和機制。Aljuboori Z等[6]在CSM患者的尸檢研究中發現，受壓迫節段的脊髓存在缺血性改變，如脊髓壞死和灰質空化等。說明脊髓的血液供應受到影響可導致脊髓神經元損傷、內皮細胞及小血管數量減少，而內皮細胞是血液-脊髓屏障的關鍵組成部分，其完整性的破壞可能導致外周炎性細胞侵入脊髓實質，進而造成脊髓神經元損傷，誘發CSM。血管滲透性增加可促進炎癥分子和其他潛在細胞毒性蛋白釋放到脊髓實質，從而促進脊髓實質水腫[7]，這種脊髓實質水腫可加劇神經損傷，并在CSM的慢性退行性過程中發揮重要作用[8，9]。此外，谷氨酸毒性[10]、自由基介導的細胞損傷[11]和凋亡[12]也被認為是CSM繼發損傷的重要途徑。

1.2 CSM的遺傳模式? 環境因素在CSM發病過程中起著重要作用，但遺傳因素在CSM發生發展中的作用也不可忽視[13]。Mukerji N等[14]在雙胞胎對比研究中發現了頸椎病的遺傳易感性。Patel AA等[15]使用猶他州居民的族譜數據庫研究CSM在非雙胞胎之間的遺傳模式，并對CSM患者親屬的相對患病風險進行評估，結果顯示共486例居民患有脊髓型頸椎病，且其一級親屬的相對患病風險是三級親屬的5倍以上。目前已經證實家族關系與CSM的遺傳易感性顯著相關，但其具體遺傳模式還有待進一步研究證實。

1.3 CSM相關基因? 隨著基因組學的發展，單核苷酸多態性和蛋白質組學的研究不斷進步，CSM相關基因的研究也越來越多。載脂蛋白E（apoE）、骨橋蛋白（OPN）、BMP-4、膠原蛋白Ⅸ色氨酸（TRP2）、維生素D受體（VDR）、HIF-1a、環氧合酶2（COX-2）、ApaⅠ和TaqⅠ等基因均可能與CSM的遺傳易感性、疾病嚴重程度或預后有關。Wang ZC等[16]研究了VDR、ApaⅠ和TaqⅠ的多態性，發現其與CSM患者密切相關，同時發現CSM和膠原蛋白9A2基因的色氨酸等位基因（Trp2）以及吸煙暴露之間存在一定聯 系[17]。apoE是一種有效的血清蛋白，其通過與低密度和極低密度脂蛋白受體結合來調節血漿脂質水平，在各種中樞神經系統疾病的修復和再生中發揮重要作用，目前已知其與阿爾茨海默癥、抑郁癥等疾病密切關系。最新研究發現apoE與GSM密切相關，如Setzer M等[18]的研究顯示，apoE4基因型與存在慢性頸髓壓迫患者的CSM發病風險顯著相關，并且該基因型的CSM患者在頸前路減壓和椎體融合術治療后癥狀沒有明顯改善，但這一觀點還需大規模的前瞻性研究來評估其臨床實用性。膠原蛋白Ⅸ是組織中膠原蛋白和非膠原蛋白之間的橋梁，已有研究表明[19]，編碼膠原蛋白Ⅸ的基因與椎間盤疾病的發生密切相關，破壞膠原蛋白Ⅸ的表達可加速椎間盤退變。膠原蛋白Ⅸ的α2和α3鏈由COL9A2（Trp2）和COL9A3（Trp3）基因編碼，Trp2中的色氨酸多態性導致了遺傳性椎間盤疾病，而存在Trp3突變的患者CSM患病風險明顯增加[20]。有關CSM患者Trp2和Trp3基因多態性的研究表明，CSM患者的Trp2等位基因頻率明顯較高，且與CSM的患病風險相關。OPN是一種非膠原細胞外基質糖蛋白，主要由骨和腎中的成骨細胞和破骨細胞產生，其在骨形態、免疫調節和炎癥反應中起主要作用。OPN基因位于染色體4q21-25上，包含7個外顯子，跨度約為11 kb。研究表明[21]，CSM患者的GG和G等位基因-66T>G多態性的頻率明顯高于健康人;但其-156G>GG和-443C>T等位基因的頻率基本一致，說明OPN-66T>G多態性顯著影響了OPN的局部表達和椎間盤炎性因子的水平。因此可以認為，OPN-66T>G多態性可能通過增加OPN的表達和炎癥反應上調了機體對CSM的易感性，且促進了疾病不良結局。

2 OPLL

2.1 OPLL的病理生理機制? OPLL是一種特發性多因素疾病，其發病機制涉及遺傳因素和非遺傳因素，包括飲食、肥胖、后縱韌帶生理勞損、年齡和糖尿病等。OPLL由后縱韌帶內異位骨化形成，通常發生在頸椎水平，屬于人口老齡化疾病，人群患病率約為1%～4%[22]。研究顯示[23]，約17%的OPLL患者會出現頸髓病變，29%的無癥狀OPLL患者在未來30年內可繼發脊髓病變。OPLL臨床表現主要為脊髓病變和/或神經根病變，嚴重者可出現感覺運動功能障礙，甚至四肢癱瘓，這些表現多由骨化后椎管體積減小以及骨化的韌帶壓迫和損傷脊髓所致[24]。異位骨化可能是OPLL潛在的發病因素，多種生物力學和代謝介導的生長因子和細胞因子[25]被高度懷疑在異位骨化形成中起作用，如Sato R等[26]研究顯示，新生血管形成、血管內皮生長因子陽性的化生軟骨細胞和異常的膠原蛋白表達可能在軟骨內骨化中發揮作用，進而誘發OPLL。目前尚無確切的OPLL病理生理機制，還需要大量的基因組學和蛋白質組學研究來提高臨床對OPLL的認識。

2.2 OPLL的遺傳模式? OPLL是一種復雜的多因素疾病，遺傳和環境因素相互作用。為了確定OPLL的遺傳模式，人們已經進行了一些遺傳學研究。Terayama K[27]對347例OPLL患者的研究發現，OPLL患者父母的患病率為26%，兄弟的患病率為28%，該研究顯示，OPLL患者一級親屬罹患OPLL的相對風險是普通人群預期發病率的5倍以上。也有研究顯示，OPLL患者親屬罹患OPLL的相對風險是普通人群的7倍。OPLL患者的親屬的患病率很高，這意味著OPLL可能存在常染色體顯性遺傳模式，但這些研究均未能發現OPLL存在確切的常染色體顯性或隱性遺傳模式。同樣，這些研究也否定了多基因遺傳假說。總之，雖然已有研究表明OPLL遺傳率很高，但目前尚缺乏確切的數據支持。

2.3 OPLL相關基因? 目前研究普遍認為OPLL是多基因疾病。外源核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶（E-NPP）基因一種跨膜金屬酶，主要通過產生鈣化抑制劑無機焦磷酸酯來調節軟組織鈣化和骨質礦化[28]，Koshizuka Y等[29]研究檢查了E-NPP基因中的單核苷酸多態性，發現E-NPP可能是治療OPLL的潛在靶點，但還需進一步的研究來闡明其在OPLL發生發展過程中的確切機制。骨形態發生蛋白和轉化生長因子β在骨形成和代謝的病理生理學途徑發揮著重要作用，單核苷酸多態性與這兩種蛋白質密切相關，特別是骨形態發生蛋白-2、骨形態發生蛋白-4和轉化生長因子β1[30]。同時，單核苷酸多態性可能與OPLL密切相關。一項OPLL的全基因組關聯研究在8p11.21、8q23.1、8q23.3、12p11.22、12p12.2和20p12.3的3條染色體上識別出26個單核苷酸多態性，這些單核苷酸多態性被認為與OPLL顯著相關，其中6個單核苷酸多態性在復制試驗中被確認為是對OPLL高度敏感的基因座，這些基因靶點為觀察OPLL病理生理機制提供了新的途徑。

3總結

CSM和OPLL均屬屬于脊髓退行性病變，兩者互為病因，互相影響。在全球范圍內，特別是亞洲，有著較高的發病率，給患者及社會帶來了巨大的經濟負擔。雖然MRI、CT等影像學檢查的診斷價值已被廣泛認可，但仍有少數患者在影像學檢查中有明確的脊髓受壓而無明顯臨床癥狀。同樣，部分患者經過手術治療后癥狀仍無明顯改變。目前有關CSM及OPLL的遺傳模式及相關基因的研究已取得一些成果，已經明確部分CSM及OPLL的發病、病情嚴重程度及預后密切相關的基因，這些基因可能有助于明確診斷、治療方案的選擇以及預后評估。但有關CSM和OPLL的遺傳學、病理生理學等研究仍需不斷完善，相信隨著基因技術以及分子生物學的發展，人們對CSM及OPLL的遺傳特性及病理生理機制的了解也將不斷深入。

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收稿日期：2019-08-11;修回日期：2019-11-19

編輯/錢洪飛