血必凈注射液對EICU膿毒癥患者炎癥應激反應和心肌功能的影響*

蔣唯松， 周與華△，王義輝，陳春燕

1.上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院急診科(上海200025)；2.上海交通大學醫學院免疫與微生物學系(上海200025)

膿毒癥是由致病菌感染所致的全身炎癥反應綜合征(Systemic inflamatory response syndrome，SIRS)，本質是機體對感染性因素的應激反應，炎癥因子如TNF-α、hs-CRP等大量釋放，啟動炎癥“瀑布反應”過程，患者隨膿毒癥病情進展可引起多系統器官功能衰竭(Multiple systemic organ failure，MSOF)，直接危及生命安全，體現出病情兇險、并發癥多和病死率高等特點。心臟作為膿毒癥最常見的受累靶器官系統，心肌細胞受嚴重炎癥應激反應沖擊發生缺血缺氧性損傷，約50%膿毒癥患者可伴有不同程度的心肌損傷[1]，主要表現為心率失常、難治性心力衰竭等，繼發心肌損傷是膿毒癥患者死亡的常見原因。近些年膿毒癥相關診治指南不斷更新，對指導臨床干預有積極幫助，同時抗感染藥物和相關支持治療不斷完善，使膿毒癥患者病死率有一定下降，但尋找更有效的膿毒癥治療手段始終是重癥醫學科工作者的不懈追求。血必凈是由紅花、川芎、赤芍、丹參和當歸組成的中藥復方制劑，在膿毒癥領域應用日益普遍，體現中西醫結合治療的臨床優勢，其相關作用機制尤其是心肌保護方面成為臨床研究的熱點[2]。本研究前瞻性選取本院EICU收治的190例膿毒癥患者，深入探討血必凈注射液對EICU膿毒癥患者炎癥應激反應和心肌功能的影響。

資料和方法

1 一般資料 選取本院2017年8月至2019年7月期間EICU救治的190例膿毒癥患者，病例納入標準：①均參考美國重癥醫學會(SCCM)和歐洲重癥醫學會(ESICM)頒布的膿毒癥2016年最新指南[3]確診；②年齡18～75歲，直系親屬對本研究知情同意。排除標準：①原發心臟病史、心臟手術史；②合并惡性腫瘤性疾病、免疫功能缺陷、血液疾病；③發病前存在肝腎功能不全，可能影響藥物代謝者；④妊娠哺乳婦女。采用隨機數字表法將190例納入患者分為常規組(n=95)和血必凈組(n=95)，常規組男57例，女38例；年齡29～72歲，平均年齡(49.35±9.82)歲；感染類型：肺部感染39例，腹腔感染32例，嚴重創傷感染15例，其他9例。治療組男59例，女36例；年齡27～73歲，平均年齡(49.40±9.79)歲；感染類型：肺部感染41例，腹腔感染29例，嚴重創傷感染18例，其他7例。兩組膿毒癥患者性別構成比、年齡分布和感染類型構成比比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，組間可比性好。

2 治療方法 所有膿毒癥患者入院后均嚴格按照膿毒癥指南(2016年版)給予抗膿毒癥集束化治療，包括液體復蘇、抗感染、鎮痛鎮靜、營養支持、必要時呼吸支持、維持內環境穩定和糾正水電解質紊亂等常規對癥治療。治療組：常規膿毒癥集束化治療基礎上加用血必凈注射液(10 ml×5支/盒；國藥準字Z20040033)治療，取50 ml血必凈注射液加入0.9%氯化鈉液100 ml靜脈點滴，2次/d，常規組給予等量的氯化鈉注射液，持續治療7～10 d，兩組EICU相關護理均相同。

3 研究指標 分別于治療前、治療7 d抽取膿毒癥患者晨起靜脈血5 ml，由檢驗科專業人員檢測血清炎性因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、超敏C-反應蛋白(hs-CRP)、降鈣素原(PCT)、白介素-6(IL-6)和心肌損傷標志物血肌鈣蛋白I(cTn I)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平，試劑盒購自于南京基蛋生物科技有限公司和北京晶美生物工程有限公司，嚴格按照說明書操作。同時記錄兩組治療前和治療7 d后急性和慢性健康狀況評分系統Ⅱ(APACHE Ⅱ)評分情況，APACHE Ⅱ評分從急性生理學、年齡和慢性健康狀況3個方面評價，理論最高分71分，得分越高表示膿毒癥病情愈嚴重。記錄兩組膿毒癥患者EICU住院時間和28 d病死率。

結 果

1 相關血清炎性因子水平比較 兩組治療前血清TNF-α、hs-CRP、PCT、IL-6水平比較均無顯著差異(P>0.05)，治療7 d后均有明顯下降(P<0.05)；治療組治療7 d后血清TNF-α、hs-CRP、PCT、IL-6水平顯著低于常規組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2 相關心肌功能指標比較 兩組治療前血清cTn I、CK-MB水平比較無顯著差異(P>0.05)，治療7 d后均明顯下降(P<0.05)；治療組治療7 d后血清cTn I、CK-MB水平顯著低于常規組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表1 兩組血清TNF-α、hs-CRP、PCT、IL-6水平比較

注：與本組治療前比較，#P<0.05；與常規組治療后比較，*P<0.05

表2 兩組血清cTn I、CK-MB水平比較

注：與本組治療前比較，#P<0.05；與常規組治療后比較，*P<0.05

3 APACHE Ⅱ評分和住院預后情況比較 兩組治療7 d后APACHE Ⅱ評分均顯著下降(P<0.05)，且治療組治療7 d后APACHE Ⅱ評分明顯低于常規組，差異有統計學意義(P<0.05)；治療組EIUC住院時間短于常規組，差異有統計學意義(P<0.05)，兩組28 d病死率比較接近，差異無統計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組APACHE II評分、EICU住院時間和28 d病死率比較

注：與本組治療前比較，#P<0.05；與常規組治療后比較，*P<0.05

討 論

心肌損傷作為膿毒癥的常見危重并發癥，發生原因與膿毒癥體內大量內毒素、炎性細胞因子和氧自由基等對心肌細胞的沖擊損害有關，同時血管活性藥物的使用增加心肌氧耗，液體復蘇治療提高心肌張力等也是繼發心肌損傷的重要原因[4-5]。心肌損傷程度與膿毒癥患者病情程度和病死率緊密相關，尤其是老年膿毒癥患者，體質較差，多合并基礎疾病和病情進展更加迅速，大大增加病死風險。戴麗[6]報道發現，嚴重膿毒癥患兒氨基末端腦鈉肽前體、CK-MB和cTn I水平明顯高于膿毒癥患兒。張寒鈺[7]研究發現，膿毒癥死亡組和存活組血清cTNT、cTNI、NT-proBNP的水平有顯著差異，而且上述心肌標記物和超聲心動圖心功能指標、死亡率有較好相關性。

血必凈注射液是在清代醫家王清任血府逐瘀湯基礎上研制的中藥制劑，符合膿毒癥“菌毒炎并治”的治療原則。血必凈注射液方中紅花味辛、性溫，可活血痛經和祛瘀止痛。現代藥理學證實[8]，紅花能抑制血小板聚集和改善凝血功能障礙，對超氧自由基也有較好清除作用。川芎味辛性溫，可活血行氣和祛風止痛，有效成分川芎嗪和阿魏酸可拮抗內毒素、抑制血小板聚集和血栓形成、清除氧自由基和調節患者免疫功能，減輕心肌細胞的損傷程度[9-10]。赤芍味苦性微寒，可清熱涼血和活血祛瘀，減輕心肌細胞氧自由基損傷和改善凝血功能，降低全血黏度和血漿黏度。丹參味苦性微寒，可活血化瘀和痛經止痛，現代藥理學證實[11-12]丹參酮、丹參酮I和丹參酮II能改善微循環和抑制血小板聚集，還具有抑炎抑菌、調節免疫和抗氧化等作用。當歸味甘辛性溫，是補血活血之良藥，能抑制內毒素引起的炎癥反應、抑制血小板聚集和清除氧自由基等功效[13]。

cTn I是反映心肌損傷的“金標準”，當心肌細胞受損時，cTn I可迅速透過細胞膜并釋放進入血液，因此檢測cTn I水平常用于評估心肌損傷程度和膿毒癥預后。CK-MB主要存在于心肌細胞，心肌損傷約3 h后血清CK-MB水平逐漸升高，敏感性不及cTn I。本研究顯示與常規組比較，兩組28 d病死率無明顯差異，但治療組治療7 d后血清TNF-α、hs-CRP、PCT、IL-6和cTn I、CK-MB水平明顯較低，APACHE II評分下降更為顯著，EIUC住院時間明顯縮短，與文獻結論相吻合，提示血必凈注射液對減輕膿毒癥機體炎癥應激反應和心肌損傷效果較好，起到心肌保護作用，促進膿毒癥患者病情轉歸和減少EICU住院時間，節約EICU住院費用，值得應用和開展后續深入研究。