關節腔內注射玻璃酸鈉對脛骨平臺骨折術后膝關節炎癥及功能影響

洪如偉，梁鹿章，洪藝秦，陳榮，劉幸卉*

(1.雷州骨科醫院骨傷科，廣東 雷州 524200；2.湖北醫藥學院基礎醫學院解剖教研室，湖北 十堰 442000)

脛骨平臺骨折是一種常見的關節內骨折，其創傷性關節炎(posttraumatic osteoarthritis，PTOA)發生率為23%～44%[1]。PTOA是一種關節創傷后骨關節炎(osteoarthritis，OA)，有明確的關節外傷史，其中以關節內骨折、交叉韌帶撕裂、半月板損傷為主，臨床上主要表現為反復疼痛及關節功能障礙。目前研究認為關節內炎癥在OA疾病病理發展過程中起著關鍵性作用，炎性因子如白細胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)高表達將促進軟骨退變、加重滑膜炎及關節疼痛[2]。雖然關節內骨折復位固定技術不斷完善，但是未能降低PTOA發病率，因此有人認為關節內炎癥可能對PTOA發生、發展起著關鍵性作用[3]。那么早期積極控制關節內炎癥能否減少PTOA發生率，目前仍無法確定。

雖然目前研究發現，早期被動運動有利于脛骨平臺骨折Schatzker Ⅰ型術后患者關節內炎癥消退及功能恢復[4]，但是術后制動患者無法實現，因此尋求藥物用于早期控制關節內炎癥是非常必要的。玻璃酸鈉是關節滑液及軟骨基質重要成分之一，具有潤滑關節、營養軟骨細胞、抑制關節內炎癥及減緩軟骨退變等作用，是OA保守治療常用藥物之一[5-6]。目前脛骨平臺骨折關節內已確切有明顯炎癥反應，如IL-1β、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、白細胞介素-8(interleukin-8，IL-8)等表達增高[7]。雖然玻璃酸鈉用于改善OA患者關節內炎癥已有大量研究，但是用于關節內骨折術后對早期關節內炎癥影響仍鮮有文獻報道。因此本課題我們設計脛骨平臺骨折術后即刻開始關節內注射玻璃酸鈉25 mg，之后間隔1周1次，共4次，觀察術前及術后1周時關節內炎癥以及疼痛變化情況，觀察術后3個月關節功能情況，希望為創傷性關節炎預防性早期治療研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年7月至2018年2月期間在雷州骨科醫院治療的脛骨平臺骨折患者68例。納入標準：X線片或CT檢查為單側脛骨平臺骨折，知情同意行手術治療，知情同意行術后關節腔穿刺及玻璃酸鈉關節內注射。剔除標準：(1)患者患有其他疾病如嚴重類風濕性關節炎等自身免疫性疾病、骨結核、骨腫瘤者；(2)年齡大于60歲，既往有膝關節骨關節炎，目前使用非甾體類抗炎藥；(3)患者為如下情況：開放性骨折不適合鋼板內固定，或者關節面粉碎嚴重難以恢復平整，或者繼發骨筋膜室綜合征需切開減壓；(4)合并韌帶或半月板損傷：前后交叉韌帶損傷需重建手術，半葉板損傷需切除或二次手術，或者對側膝關節損傷需手術治療。隨機分為兩組，對照組：未行玻璃酸鈉關節腔內注射；玻璃酸鈉組：術后即刻25 mg玻璃酸鈉關節腔內注射，之后間隔1周1次，共4次。對照組34例：男22例，女12例；年齡22～60歲，平均(37.8±8.1)歲；骨折按Schatzker分型，Ⅰ型13例，Ⅱ型3例，Ⅲ型4例，Ⅳ型3例，Ⅴ型4例，Ⅵ型7例；玻璃酸鈉組：男20例，女14例；年齡23～57歲，平均(38.6±6.4)歲；骨折按Schatzker分型，Ⅰ型12例，Ⅱ型4例，Ⅲ型3例，Ⅳ型2例，Ⅴ型5例，Ⅵ型8例。兩組基本資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 患者入院后完善相關檢查，術前準備充分后行手術治療。根據術前X線片、CT等影像學資料評估關節內骨折情況及骨折Schatzker分型，對于Schatzker Ⅰ～Ⅳ型 采用單鋼板固定，Schatzker Ⅴ、Ⅵ型采用雙鋼板固定，此外根據后柱骨折移位穩定情況，進行后柱固定。關節囊切開前采用注射器抽吸關節腔內積液，術中、術后生理鹽水沖洗關節腔，直視及術中C型臂透視下確認關節面恢復平整，關節面塌陷需常規植入自體髂骨或人工異體骨并填充壓實，術后引流管48 h內拔除，術前30 min常規使用抗生素及手術時間超過3 h追加1次，術后48 h停用，術后1周關節穿刺抽取積液，患者平臥位，以髕骨內上緣為穿刺點，助手協助擠壓膝關節，測量并記錄抽出的所有關節腔積液，抽出積液后關節腔內注射玻璃酸鈉25 mg，之后分別于術后2周及3周時再次關節腔內注射玻璃酸鈉25 mg。

1.3 關節腔積液檢測 分別于術前及術后收集關節腔積液后及時在轉速為3 000 rpm下離心15 min，收集上清分裝后-80℃保存。根據ELISA檢測試劑盒步驟檢測IL-1β、IL-6、TNF-α。采用Excel表作標準曲線，縱坐標為吸光值，橫坐標為濃度，然后根據樣品的吸光值在坐標上算出對應的濃度。實驗重復3次，取均值。

1.4 評定標準 采用視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)：0分表示無痛，10分代表難以忍受的最劇烈疼痛。膝關節功能評分采用美國特種外科醫院(hospital for special surgery，HSS)膝關節評分：共有7項，滿分為100 分：疼痛(30分)、功能(22分)、活動度(18分)、肌力(10分)、屈曲畸形(10分)、穩定性(10)。

2 結 果

2.1 手術情況 所有患者切口一期愈合，無感染。對照組：平均手術時間(132.9±15.7)min，平均出血量(271.4±28.6)mL，術后第1周關節腔積液量平均(11.3±8.3)mL。玻璃酸鈉組：平均手術時間(133.4±14.8)min，平均出血量(281.2±30.8)mL，術后第1周關節腔積液量平均(10.9±7.5)mL。兩組手術時間、出血量及術后1周關節腔積液比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 術后第1周疼痛VAS評分及關節活動度 與對照組比較，玻璃酸鈉組術后第1周患膝關節靜息疼痛VAS評分較低(P=0.030)，膝關節活動度(range of motion，ROM)較大(P=0.009)，差異有統計學意義(見表1)。

表1 兩組術后1周VAS評分及關節活動度比較

2.3 術前關節腔積液IL-1β、IL-6、TNF-α表達情況 術前兩組關節腔積液IL-1β、IL-6 、TNF-α表達比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表2)。

表2 兩組術前關節積液IL-1β、IL-6、TNF-α表達情況比較

2.4 術后第1周關節腔積液IL-1β、IL-6、TNF-α表達情況 術后第1周，玻璃酸鈉組關節腔積液IL-1β、IL-6、TNF-α表達較對照組降低，差異具有統計學意義(P=0.017、0.011及0.041，見表3)。

2.5 術后3個月膝關節HSS評分 術后3個月，玻璃酸鈉組患膝關節HSS評分(83.57±7.59)分，對照組HSS評分(73.14±8.32)分，差異具有統計學意義(P=0.031)。

表3 兩組術后第1周關節積液IL-1β、IL-6、TNF-α表達情況比較

3 討 論

PTOA 不同于原發性OA，其有明確起始時間及創傷因素，早期預防性治療將是控制PTOA發生率的一種有效措施。關節創傷后將導致早期軟骨細胞壞死，繼而細胞支架外露，繼發的關節內炎癥增高將促進裸露的軟骨細胞壞死、加劇軟骨基質降解，最終導致軟骨退變，導致PTOA發生[1]。炎性因子IL-1β、TNF-α通過促進軟骨細胞外基質降解或者抑制其形成導致軟骨退變[8，9]；炎癥因子IL-6是由巨噬細胞或成纖維細胞產生，在慢性炎癥或自身免疫性疾病發展過程中可能起著關鍵作用，它可以通過與IL-1共同誘導金屬蛋白酶的產生來降解軟骨細胞外基質，導致關節軟骨退變[10-12]。基于關節內炎癥在PTOA發生發展中的關鍵性作用[3]，早期控制關節內炎癥將是預防PTOA的一種重要措施。Sward等[13]研究發現，膝關節損傷后1 d關節腔內積液炎性因子如IL-1β、IL-6 、TNF-α等達到高峰，后續逐漸下降；該課題組還發現合并軟骨損傷或骨折的膝關節急性損傷關節腔內積液中TNF-α表達較高[14]。

玻璃酸鈉又稱透明質酸鈉，是一種廣泛表達的糖胺聚糖，具有潤滑關節、營養軟骨細胞、抑制關節內炎癥及減緩軟骨退變等作用[5，6]。體外實驗研究發現，高分子量玻璃酸鈉可以具有更好的抗炎作用(抑制IL-1β、TNF-α表達)，而低分子量玻璃酸鈉具有優異的軟骨保護效果(抑制分解代謝酶、基質金屬蛋白酶-3)[15]。我們研究發現，與對照組相比，玻璃酸鈉組術后7d時關節腔積液IL-1β、IL-6、TNF-α表達明顯減少，說明術后即刻關節腔內注射玻璃酸鈉可以減輕早期關節內炎癥。目前研究認為玻璃酸鈉抗炎機制為通過改變糖基化和調節關鍵的炎癥信號通路來減輕炎癥[16]。此外，本研究發現對照組術后患膝關節內IL-6表達較術前增高，考慮與手術應激導致再次創傷有關。馮真國等[17]研究認為25 mg玻璃酸鈉關節腔內注射有利于減輕脛骨平臺術后患者疼痛，有利于關節功能康復，改善關節活動度，預防僵硬及黏連，促進機體綜合應激狀態恢復。本研究發現，在功能恢復方面，無論是術后第7天關節活動度還是術后3個月膝關節HSS評分，玻璃酸鈉組均較對照組高，說明玻璃酸鈉有利于關節功能快速康復。孫大川等[18]采用不同劑量玻璃酸鈉注射輔助關節鏡下微骨折技術治療膝骨關節炎，隨訪3個月發現25 mg玻璃酸鈉注射可有效改善患者膝關節功能及臨床癥狀。

在小鼠椎間盤損傷疼痛模型的研究中發現，玻璃酸鈉凝膠通過下調傷害感受性標志物和抑制神經支配減輕疼痛，認為炎性因子IL-1β、IL-6、TNF-α等增高是導致疼痛的因素之一[16]。我們研究發現與對照組比較，術后7 d玻璃酸鈉組疼痛VAS評分較低。術后疼痛可由多種因素引起，而關節內炎性因子增高是其中之一，比如IL-1β可以通過直接方式[19](作用于疼痛感受器)或者間接方式[20](增加環氧化酶-2及前列腺E合酶-1合成)導致疼痛。因此，關節內炎性因子IL-1β、TNF-α高表達不僅導致軟骨退變，而且加劇患者關節疼痛，進而影響關節功能恢復。 綜述所述，脛骨平臺骨折術后關節腔內注射玻璃酸鈉可以減輕早期關節內炎癥，緩解關節內疼痛，有利于關節功能快速康復。但是本研究也存在一些不足，比如隨訪時間較短等，玻璃酸鈉能否用于創傷性關節炎預防性早期治療仍需遠期隨訪。