海洛因依賴和甲基苯丙胺依賴患者的認知損傷特征＊

沈雯雯，劉悅，張建兵，周文華，2

（1寧波市微循環與莨菪類藥研究所，寧波戒毒研究中心，315010）

一、背景

物質使用障礙，即物質依賴或濫用，是一種長期使用精神活性物質引起的慢性精神疾病。非法的精神活性物質，如海洛因、甲基苯丙胺等，可以通過大腦的紋狀體-前額葉皮質的獎賞通路及其附屬結構，減弱患者飲食、社交等日常需求的動機，選擇性增強毒品使用動機，從而在臨床上出現“沖動性覓藥”和“強迫性覓藥”等特征性行為[1]。通常認為，這些行為與大腦前額葉皮質的功能減弱，紋狀體的功能相對增強有關[1]。

物質使用障礙可導致認知功能損傷。甲基苯丙胺作為新型毒品，進入體內后可以迅速透過血腦屏障，并快速增加全腦多巴胺的濃度，從而引發興奮、注意力集中等多種生理效應[2]。而大量的多巴胺聚集可以引起強烈的氧化反應，損傷神經元，甚至導致神經元凋亡、壞死[3]。而海洛因則是通過激活腹側被蓋區GABA神經元的μ型阿片受體，導致伏隔核的多巴胺神經元去抑制性放電[4]。海洛因使用的即時正性癥狀包括愉悅感、滿足感等，但不會像甲基苯丙胺一樣引起精神興奮、多動多語等全腦多巴胺釋放引發的癥狀。甲基苯丙胺由于其多巴胺釋放和神經損傷作用，也可導致長期使用者逐漸出現陽性精神病性癥狀，即幻覺、妄想等[5]。這些癥狀通常在使用時急性出現，持續數小時至數天，在使用的間歇期往往殘留有人格改變、多疑易怒等癥狀[6-7]。而海洛因使用幾乎不會導致精神病性癥狀[8]。綜上，我們推測，甲基苯丙胺導致的認知損傷可能較傳統毒品海洛因更為明顯。本文對海洛因和冰毒依賴患者的認知損傷特征進行評估，并初步分析這些損傷的原因。

二、對象與方法

（一）研究對象

2016年1月—2018年6月間在寧波戒毒研究中心接受自愿戒毒治療的海洛因使用者和冰毒使用者。入組標準：①年齡18～55歲，性別不限；②滿足DSM-Ⅳ關于海洛因或冰毒依賴的使用標準；③受訪時意識清晰；排除標準：①聽力障礙；②合并酒精、大麻、氯胺酮等除煙草外的其他物質依賴；③排除HIV感染等可能影響認知功能的疾病狀態。符合要求的患者81例，其中海洛因使用者32例，冰毒使用者49例。本研究方案獲得寧波戒毒研究中心醫學倫理委員會審查通過，所有受試者均在測試前簽署知情同意書。

（二）研究工具

調查采用面對面結構性訪談方式，通過0.5～1小時的座談，獲取患者一般資料、疾病狀態、意識狀態等信息。建立信任關系后，采用漢化的劍橋大學Cantab認知檢測系統進行半小時左右的認知功能測試。

1.一般資料收集

采用自制問卷，包括受試者性別、年齡、婚姻狀況、工作狀況、教育程度、毒品和其他物質使用情況、精神疾病史及家族史等。

2.認知功能測試

（1）空間工作記憶任務：該任務由難度漸進的三組塊構成，每組塊有四次測試。組塊一、二、三分別出現4、6、8個封閉“箱子”，點擊各個“箱子”可見其中一個“箱子”中藏有目標物塊。受試者需要記住哪些是已經出現過目標的“箱子”，以便在后續過程中不再點擊，以最少次數找出所有目標物塊。該任務指標為各個組塊中，錯誤點擊已經出現過目標的“箱子”的次數，記 為 BE4（between-error, 4 boxes）、BE6和 BE8。BE數值越大，代表受試者的空間工作記憶水平越低。

（2）劍橋賭博任務：該任務主要測試受試者的冒險性、理性思維和復雜決策能力。該任務由三個組塊構成，每個組塊由10次測試。每個測試均由選擇、壓注二部分構成。選擇部分中，目標物置于10個箱子之一。箱子有n個為紅色，其余為綠色。受試者需要猜測目標物所在箱子的顏色。因為受試者已知該顏色箱子的相對數量，從目標物隨機擺放的前提考慮，選擇其中數量多的顏色應為理性選擇。押注部分，受試者可將自己當前代幣收入總數的0～90%作為賭注，贏了獲得同等金額代幣，輸了則失去同等金額代幣。受試者根據贏面的可能性調整賭注的行為被視為復雜決策能力。冒險性得分為受試者在三組塊中，選擇為理性時的平均押注比例，得分范圍0～1。理性思維得分為所有箱子數不對等的測試中，患者選擇數量多的箱子的次數比例，得分范圍0～1，得分高為理性程度高。復雜決策能力為受試者的選擇贏的可能性與其押注的加權平均值，得分范圍-1～+1，得分越高為復雜決策能力越好。

（3）維度轉換任務：此任務測試受試者的學習能力和認知靈活性。該任務通過反饋要求受試者學習一套關于正確與錯誤的規則，如形狀區別。當初始規則建立后，第二種區別被引入（如線形），但不作為判斷規則。當受試者對第一種區別的學習效果比較穩定后，規則轉換至第二種區別，即跳出原有維度轉到第二維度的判斷。該任務要求受試者通過反饋，調整已經習得的規則，適應新規則，反映了其思維的靈活性。指標為維度內錯誤數，維度外錯誤數，和維度轉換得分。緯度轉換得分為0～3分，其中3分代表不能建立緯度轉換，1～2.9分代表經過反復試錯和提示能建立外緯度轉換，0～0.9分代表經過試錯，可以不經提示建立外緯度轉換。

（4）停止信號任務：此任務反應受試者反應抑制能力。受試者需以最快的速度按照屏幕提示進行簡單操作。停止信號以不同的時間間隔滯后于反應刺激物的出現。當聽覺停止信號出現時，受試者需要暫停原本將要進行的對反應刺激物的簡單操作。其指標主要為中位反應時間和停止信號反應時間。停止信號反應時間為中位反應時間和受試者50%的概率成功停止反應時的停止信號滯后時間的差值。

3.數據分析

數據分析使用SPSS20.0統計軟件分析。其中，一般資料比較采用一般統計學描述，數據比較在毒品使用組和健康對照組兩組間進行，使用t檢驗或者卡方分析比較健康對組組和毒品使用組的差異。認知任務的結果分析采用單因素獨立樣本方差分析，兩兩比較采用LSD法。相關性分析采用Pearson相關性分析，并對其多重的相關性分析結果進行FDR校正。分析結果以P＜0.05或FDRq＜0.05認為有統計學差異。

三、結果

受試者的一般情況見表1。受試者以男性為主。海洛因依賴者共32人，其中有13人既往曾使用甲基苯丙胺；有3人發生過幻覺/妄想癥狀，此3人均是在過去使用甲基苯丙胺后出現這些癥狀。甲基苯丙胺依賴者49人，有1人曾使用海洛因，共有13人發生過幻覺/妄想癥狀，其中4人在本次入院時存在幻覺/妄想癥狀。對照組的年齡、性別與毒品依賴組無顯著區別。

（一）認知任務組間差異

相關結果見表2。

1.工作記憶任務。毒品使用組工作記憶低于正常對照，主要區別發生于8箱任務，而6箱任務和4箱任務均與對照組無顯著區別。海洛因依賴者與甲基苯丙胺依賴者的表現接近。

2.維度轉換任務。毒品使用組維度內轉化錯誤和維度外轉化錯誤均增加，同時維度轉化得分遠高于正常對照組，提示思維靈活性受損明顯。海洛因依賴者和甲基苯丙胺依賴者的思維靈活性無顯著區別。

3.劍橋賭博任務。海洛因依賴者、甲基苯丙胺依賴者和正常對照在冒險性和選擇理性、選擇策略上均無顯著區別。

4.停止信號任務。海洛因依賴者和甲基苯丙胺依賴者在反應時間和停止信號反應時間兩項主要指標上均無顯著性差異。所有對照組未進行停止信號任務。

海洛因使用者中，是否存在甲基苯丙胺的使用史、是否曾有精神病癥狀史對各項認知任務的結果均無顯著影響。甲基苯丙胺使用者中，是否存在精神病癥狀史對各項認知任務的結果無顯著影響。

（二）認知任務表現與其他因素的相關性

經相關性分析發現（表3），思維靈活性與受教育程度相關，教育程度越低，則維度轉化能力越低（Pearsonr=-0.539, FDRq＜ 0.01）。而在停止信號任務中，停止信號反應時間與海洛因的總用量存在正相關（Pearsonr= -0.646, FDRq＜ 0.01），但與甲基苯丙胺的用量無明顯相關性。未發現海洛因或冰毒的用量與工作記憶能力、思維靈活性和賭博任務的相關認知指標有顯著相關。未發現精神病性癥狀與認知損傷有顯著相關。

四、討論

本研究發現，海洛因依賴者和甲基苯丙胺依賴者的認知功能受損主要表現在工作記憶和認知靈活性上；但是并未發現這兩種物質依賴的認知損傷特征存在范圍與程度的差異。

人的工作記憶能力受到多種因素影響。工作記憶任務范式以數字廣度任務和空間工作記憶任務多見，但前者更容易收到受試者所用語言和記憶策略的影響，因此對真正工作記憶的反映往往不如空間任務敏感[9-10]。本研究采用的是后一種范式，可能更容易檢出工作記憶的個體差異。從解剖學看，工作記憶能力的變化反映了紋狀體、丘腦、海馬和島葉等皮質下結構與背外側前額皮質、頂葉皮質結構的功能連接的動態發展[11]。正常人的工作記憶隨年齡的增長而增長，直到20歲左右達到人生中的峰值，隨后不斷下降，出現生理性的衰退。而毒品使用影響的，同樣是前額皮質-紋狀體通路及其周邊的丘腦、海馬等腦區。因此，毒品使用者的工作記憶下降，可能可以作為毒品所致腦損傷的重要測量指標。

認知靈活性是一個較為復雜的概念，大體是指選擇性地改變思維路徑以作出合適行為反應的能力[12]。具體的實驗范式可能包括了許多不同的認知過程。常用的范式包括威斯康星卡片分類任務和維度轉換任務。威斯康星卡片分類任務的轉換規則更為顯性，實驗程序明確告知受試者需要在不同的維度（形狀、顏色、數量）之間轉換注意力。并且，該任務有眾多的維度和刺激物，導致實際測量時該任務主要體現了工作記憶負荷能力、持續注意力和選擇注意力和執行功能。維度轉換任務的規則說明未強調患者需注意跨維度的轉化，因為考察的是受試者對新增維度和對反饋的敏感，需要患者適時地總結錯誤經驗，歸納新規則，體現的是一種復雜學習能力。此外，維度轉換任務對工作記憶的負荷要求很低，因此較不容易受到工作記憶損傷的影響。毒品使用者維度轉換任務表現受損不僅表現在維度內，更表現在維度轉換時，顯示的是他們思考和反饋學習能力的降低。在臨床上，可能與患者對認知行為干預等心理治療手段的反應性有關，靈活性越低，越難以從這些心理治療手段中獲益。這一研究的發現與既往研究相符[13]。本研究還發現，維度轉換能力與教育水平密切相關，教育水平越高，則越容易和越快形成維度轉換，提示教育對思維和學習能力的塑造作用。

賭博任務用以綜合檢測受試者的冒險性、理性思維能力和綜合決策能力。大量流行病學研究顯示毒品使用者的風險行為增加，主要體現在危險性行為、公用針頭、違法行為增加等方面。另外，毒品使用常與追求感官刺激這一性格特征相關。有研究顯示，使用大麻的青少年在一些任務中更容易顯示冒險性行為[14]。但患者進行賭博任務中所體現的冒險性與正常對照并無差異。說明長期毒品使用并不理所當然地增加患者的冒險傾向。而冒險行為的增加可能與毒品急性使用的興奮效應、毒品使用造成的經濟窘迫和急性渴求等更加相關。愛荷華博弈等任務顯示毒品使用者更容易追求獎勵大但風險高的目標[15]，但近期有些研究顯示其可能反映的是毒品使用者的工作記憶負荷減少，從而導致決策能力降低[16]。

停止反應任務是測量反應抑制功能的重要指標。眾多研究者認為，反應抑制功能減退是毒品使用的一個重要特征[17]。甲基苯丙胺等興奮劑使用者的反應抑制功能不僅出現在毒品使用后，也是其毒品使用的危險因素之一[18]。本研究顯示，甲基苯丙胺依賴者的反應抑制功能與海洛因使用者相似。另外，海洛因使用者的反應抑制能力與海洛因的終身使用量密切相關，提示海洛因的使用也是造成反應抑制能力下降的直接重要原因，其損傷機制有待進一步探索。

本研究發現工作記憶和認知靈活性下降是海洛因和甲基苯丙胺兩種毒物共同導致的認知障礙，而患者的冒險性并不高于普通人群，理性決策的能力也與普通人群無差異。海洛因和甲基苯丙胺的認知損傷也無明顯類型或程度的差異。特別是在部分曾使用甲基苯丙胺的海洛因依賴者中，認知損傷程度與組內從未使用甲基苯丙胺者不相上下。精神病性癥狀病史也不影響認知測量結果。提示海洛因與甲基苯丙胺導致的認知損傷雖然機制不同，但造成的結果是相當的。這與本研究中海洛因使用組和甲基苯丙胺使用組的認知損傷水平無差異是吻合的。海洛因所致認知損傷機制值得進一步關注。另一種可能是兩組患者認知損傷差異存在，但是，此研究樣本例數較低，尚不足以排除測量假陰性的可能，需要加大樣本量繼續觀察。最后，停止信號反應與海洛因的用量有較強的相關性，但由于這一任務未能在健康人群中進行，因此目前尚不清楚海洛因和甲基苯丙胺使用是否明顯導致了反應抑制能力的下降。我們需要繼續深入挖掘海洛因導致反應抑制力降低的機制。

表1 患者與健康對照者的一般情況比較

表2 海洛因、甲基苯丙胺依賴患者與正常對照的認知任務表現

表3 毒品使用與認知任務表現的相關性性分析