孕期凝血功能參考區(qū)間指導(dǎo)建立對(duì)靜脈栓塞及產(chǎn)后出血的干預(yù)作用分析

陳娟,陳婭平,李萍

（廣東省深圳市龍華區(qū)中心醫(yī)院 產(chǎn)科，廣東 深圳 518110）

孕期女性普遍存在高凝狀態(tài)、血管損傷以及靜脈瘀滯等特殊生理改變，因此發(fā)生靜脈栓塞的幾率較高，高出同年齡段非孕期女性的3～4 倍，已成為導(dǎo)致孕婦死亡的重要原因之一［1］。孕期凝血因子以及纖維蛋白原（fibrinogen, FIB）水平的增加，抗凝與纖溶系統(tǒng)減弱，引起血液呈高凝狀態(tài)，而這一生理改變?yōu)楫a(chǎn)后的快速止血提供了物質(zhì)基礎(chǔ)，但極易引起彌散性血管內(nèi)凝血，進(jìn)一步導(dǎo)致產(chǎn)后出血的發(fā)生，最終對(duì)產(chǎn)婦生命健康安全造成極大的威脅［2-3］。且有相關(guān)研究報(bào)道指出，產(chǎn)后出血是導(dǎo)致我國(guó)孕婦死亡的首位原因，已引起廣泛關(guān)注［4］。因此，如何有效早期預(yù)測(cè)靜脈栓塞以及產(chǎn)后出血顯得尤為重要，亦是目前婦產(chǎn)科醫(yī)務(wù)人員及孕婦共同關(guān)注的熱點(diǎn)。由于妊娠期女性處于高凝狀態(tài)，從而使得其無(wú)法按照正常人群凝血指標(biāo)的參考區(qū)間，加之妊娠期的凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)呈漸進(jìn)性趨勢(shì)［5］。因此臨床工作中應(yīng)針對(duì)不同孕期建立相應(yīng)的參考區(qū)間。鑒于此，本文通過(guò)研究孕期凝血功能參考區(qū)間指導(dǎo)建立對(duì)靜脈栓塞及產(chǎn)后出血的干預(yù)作用，以期為臨床治療提供數(shù)據(jù)支持，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入 2017 年4 月至2019 年4 月于本院接受規(guī)律產(chǎn)檢及分娩的孕婦720 例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)［6］：①所有納入對(duì)象均為單胎妊娠；②年齡≥18 周歲；③不伴有孕期合并癥或并發(fā)癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：①孕前或孕期合并高血壓、糖尿病、心血管疾病者；②有出凝血性疾病史或家族史者；③肝、腎等重要臟器發(fā)生病變者；④合并免疫性疾病或惡性腫瘤者；⑤入院前3 個(gè)月內(nèi)接受過(guò)抗凝藥物治療者；⑥交流溝通障礙或伴有精神疾病者。年齡22～38 歲，平均（27.34±2.39）歲；初產(chǎn)婦 388 例，經(jīng)產(chǎn)婦332 例。另選同期于本院接受體檢的健康非孕婦100 例作為健康非孕組。年齡21～37 歲，平均（27.10±2.41）歲。再取10 例靜脈栓塞孕婦以及80 例產(chǎn)后出血產(chǎn)婦進(jìn)行研究。其中靜脈栓塞孕婦年齡22～39 歲，平均（27.55±2.10）歲。產(chǎn)后出血產(chǎn)婦年齡 21～38 歲，平均（27.34±2.04）歲。各組上述指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可比性較佳。本研究已獲得納入對(duì)象同意，并得到醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法

①凝血功能相關(guān)指標(biāo)水平檢測(cè)：分別采集所有受試者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血3 mL，以3 000 r/min離心10 min，采用SYSMEX 凝血儀進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)指標(biāo)囊括FIB、D-二聚體、血小板計(jì)數(shù)（blood platelet, PLT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time, APTT）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time, PT）、凝血酶時(shí)間（thrombin time,TT）。②分組方式：將所有孕婦按照妊娠周期分成孕早期組（＜12 周）、孕中期組（12～28 周）、孕晚期組（＞28 周）。

1.3 觀察指標(biāo)

對(duì)比各組凝血功能相關(guān)指標(biāo)水平，分析不同孕期凝血功能相關(guān)指標(biāo)水平的參考區(qū)間、孕婦靜脈栓塞發(fā)生與不同孕期D-二聚體水平的關(guān)系、孕婦產(chǎn)后出血發(fā)生與不同孕期D-二聚體水平的關(guān)系以及D-二聚體水平對(duì)靜脈栓塞及產(chǎn)后出血預(yù)測(cè)價(jià)值的ROC 曲線。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析用SPSS 20.0 軟件檢測(cè)完成，且以百分率（%）進(jìn)行計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)的表示，實(shí)施χ2檢驗(yàn)。以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）進(jìn)行計(jì)量數(shù)據(jù)的表示，實(shí)施t檢驗(yàn)。通過(guò)ROC 曲線分析D-二聚體水平在靜脈栓塞及產(chǎn)后出血的診斷價(jià)值。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組凝血功能相關(guān)指標(biāo)水平對(duì)比

孕早期、孕中期、孕晚期組FIB、D-二聚體水平均高于健康非孕組，而PLT、APTT、TT 水平均低于健康非孕組（均P＜0.05）。見表1。

2.2 不同孕期凝血功能相關(guān)指標(biāo)水平的參考區(qū)間

孕早期 FIB、D-二聚體、PLT、PT、APTT、TT 的參考區(qū)間分別為 2.74～5.06 g/L、1.04 μg/mL、134～314×109/L、11.59～14.62s、29.19～48.17s、14.22～20.08 s；孕中期上述各項(xiàng)凝血功能相關(guān)指標(biāo)的參考區(qū)間分別為 3.17～5.07 g/L、2.05 μg/mL、122～320×109/L、11.53～14.72s、29.03～46.51s、13.60～18.71 s；孕晚期上述各項(xiàng)凝血功能相關(guān)指標(biāo)的參考區(qū)間分別為3.12～6.02 g/L、2.49 μg/mL、116～318×109/L、11.31～13.79s、28.52～39.05s、13.44～18.58 s。見表2。

表1 各組凝血功能相關(guān)指標(biāo)水平對(duì)比 （）

表1 各組凝血功能相關(guān)指標(biāo)水平對(duì)比 （）

注：1）與健康非孕組相比，P＜0.05；2）與孕早期組相比，P＜0.05；3）與孕中期組相比，P＜0.05。

組別孕早期組孕中期組孕晚期組健康非孕組TT/s 16.48±1.591)16.01±1.121)15.83±1.201)17.51±1.07 FIB/(g/L)4.02±0.721）4.18±0.661）4.59±0.741）2.81±0.44 D-二聚體/(μg/mL)0.37±0.321)0.89±0.621)2)1.24±0.831)2)3)0.11±0.21 PLT(×109/L)237.32±46.281)231.04±48.371)227.15±53.291)239.74±29.85 PT/s 13.01±1.12 12.88±2.19 12.34±0.58 13.05±0.52 APTT/s 35.37±4.231)33.79±4.201)32.88±1.661)37.18±3.01

表2 不同孕期凝血功能相關(guān)指標(biāo)水平的參考區(qū)間

2.3 孕婦靜脈栓塞發(fā)生與不同孕期D-二聚體水平的關(guān)系分析

靜脈栓塞孕婦孕早期、孕中期、孕晚期D-二聚體水平均高于正常孕婦（均P＜0.05）。見表3。

2.4 孕婦產(chǎn)后出血發(fā)生與不同孕期D-二聚體水平的關(guān)系分析

產(chǎn)后出血孕婦孕早期、孕中期、孕晚期D-二聚體水平均高于正常孕婦（均P＜0.05）。見表4。

2.5 D-二聚體水平對(duì)靜脈栓塞及產(chǎn)后出血預(yù)測(cè)價(jià)值的ROC曲線分析

經(jīng)ROC 曲線分析可得：D-二聚體水平預(yù)測(cè)靜脈栓塞的曲線下面積、敏感性、特異性分別為0.851、0.90、0.81；而預(yù)測(cè)產(chǎn)后出血的曲線下面積、敏感性、特異性分別為0.833、0.88、0.79。

表3 孕婦靜脈栓塞發(fā)生與不同孕期D-二聚體水平的關(guān)系分析 （,μg/mL）

表3 孕婦靜脈栓塞發(fā)生與不同孕期D-二聚體水平的關(guān)系分析 （,μg/mL）

組別靜脈栓塞正常孕婦t值P值例數(shù)10 720孕早期2.94±0.76 0.37±0.32 24.529 0.000孕中期6.29±2.11 0.89±0.62 25.722 0.000孕晚期16.32±4.32 1.24±0.83 49.616 0.000

表4 孕婦產(chǎn)后出血發(fā)生與不同孕期D-二聚體水平的關(guān)系分析 （,μg/mL）

表4 孕婦產(chǎn)后出血發(fā)生與不同孕期D-二聚體水平的關(guān)系分析 （,μg/mL）

組別產(chǎn)后出血正常孕婦t值P值例數(shù)80 720孕早期4.88±0.77 0.37±0.32 98.495 0.000孕中期7.34±2.09 0.89±0.62 62.018 0.000孕晚期14.46±4.25 1.24±0.83 72.276 0.000

3 討論

D-二聚體主要是由纖維蛋白單體通過(guò)活化因子Ⅻ交聯(lián)后，再通過(guò)纖溶酶水解生成的特異性降解產(chǎn)物之一，屬于臨床上廣泛用以反映繼發(fā)性纖溶狀態(tài)的分子標(biāo)志物之一，亦是明確機(jī)體內(nèi)有無(wú)血栓形成與繼發(fā)性纖溶的敏感指標(biāo)，其水平的升高可作為體內(nèi)高凝狀態(tài)以及纖溶亢進(jìn)的標(biāo)志［7-9］。孕期女性D-二聚體相較正常人群較高，且隨著孕周的增加可呈階梯式升高，產(chǎn)后可高達(dá)正常水平的10 倍［10-11］。迄今為止，關(guān)于孕期D-二聚體水平尚未完全統(tǒng)一，臨床醫(yī)師針對(duì)D-二聚體水平的態(tài)度亦存在明顯差異。部分醫(yī)師懼怕血栓性疾病，部分醫(yī)師則熟視無(wú)睹，前者可能引起治療過(guò)度，而后者可能導(dǎo)致治療延誤的發(fā)生［12-13］。目前，臨床上D-二聚體以及相關(guān)凝血功能指標(biāo)的參考區(qū)間僅針對(duì)健康非孕人群，這導(dǎo)致了各項(xiàng)凝血功能指標(biāo)于孕期女性中的應(yīng)用受到一定的限制［14-15］。且目前關(guān)于建立孕期凝血功能指標(biāo)水平參考區(qū)間的研究報(bào)道并不多見，具有較高的臨床研究?jī)r(jià)值。

本文結(jié)果發(fā)現(xiàn)，孕早期、孕中期、孕晚期組FIB、D-二聚體水平均高于健康非孕組，而PLT、APTT、TT 水平均低于健康非孕組（均P＜0.05）。這與既往研究高度一致［16-17］，分析原因，可能與妊娠期女性的凝血系統(tǒng)增強(qiáng)，抗凝與纖溶系統(tǒng)減弱有關(guān)，從而使得孕婦處于高凝狀態(tài)，進(jìn)一步引起上述各項(xiàng)凝血功能指標(biāo)水平的變化。同時(shí)，本結(jié)果亦提示了妊娠期的凝血功能標(biāo)準(zhǔn)無(wú)法按照非孕人群的參考范圍，否則可能出現(xiàn)較高的假陽(yáng)性結(jié)果，進(jìn)一步不利于對(duì)孕婦凝血功能的評(píng)價(jià)。此外，本研究分析獲取的孕期各項(xiàng)凝血功能指標(biāo)水平變化趨勢(shì)和大部分文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相符，但參考區(qū)間上下限的具體數(shù)值仍存在一定的差異。如國(guó)外學(xué)者GONG 等［18］的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)孕早期FIB、D-二聚體、PT、APTT、TT 參考區(qū)間為：1.98～4.13g/L、1.67 μg/mL、11.40～14.07 s、29.97～44.69 s、4.92～19.03 s；孕中期上述各項(xiàng)凝血功能相關(guān)指標(biāo)的參考區(qū)間分別為 2.63～5.19 g/L、2.81 μg/mL、9.98～12.84 s、28.53～40.70 s、13.51～19.82 s；孕晚期上述各項(xiàng)凝血功能相關(guān)指標(biāo)的參考區(qū)間分別為2.80～5.56 g/L、27.08 μg/mL、9.48～12.58 s、28.61～40.80 s、14.10～19.61 s。而導(dǎo)致上述差異的原因可能和地域不同以及測(cè)定方式不一有關(guān)。另外，靜脈栓塞及產(chǎn)后出血孕婦的孕早期、孕中期、孕晚期D-二聚體水平均高于正常孕婦（均P＜0.05）。且經(jīng)ROC 曲線分析可得：D-二聚體水平預(yù)測(cè)靜脈栓塞及產(chǎn)后出血的價(jià)值較高。這在樊鳳嬌等［19-20］的研究報(bào)道中得以證實(shí)：D-二聚體為2.65 μg/mL 對(duì)產(chǎn)后出血具有預(yù)測(cè)價(jià)值，而靜脈栓塞發(fā)生例數(shù)較少，尚且需長(zhǎng)期、多中心研究建立排除靜脈栓塞的臨界值。

綜上所述，D-二聚體對(duì)于靜脈栓塞具有一定的預(yù)警作用，但因病例不足，研究結(jié)果可能存在一定的偏頗，需進(jìn)行大樣本的研究，從而為臨床早期預(yù)測(cè)靜脈栓塞提供可靠數(shù)據(jù)。此外，D-二聚體對(duì)產(chǎn)后出血具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，可作為早期預(yù)測(cè)產(chǎn)后出血的有效指標(biāo)之一。