腦膜炎球菌肺炎臨床診治的研究進展

南曉芳 王連明 丁蕗 秦嶺 李雪飛 謝建軍 李全民

侵襲性腦膜炎球菌病(Invasive meningococcal diserase，IMD)是由腦膜炎球菌引起的感染性疾病，病情進展迅速，具有較高的致殘性和致死性。流行性腦脊髓膜炎是IMD最嚴重的表現(xiàn)之一，影響約50%的IMD患者[1]。腦膜炎球菌也可侵犯神經系統(tǒng)以外的器官，引起腦膜炎球菌肺炎、菌血癥、關節(jié)炎、心包炎、尿道炎、結膜炎或免疫復合物性疾病。腦膜炎球菌肺炎(meningococcal pneumonia，MP)占5～15%的IMD病例，是IMD中累及肺組織的炎癥性病變，尚未得到臨床廣泛關注[2]。現(xiàn)對近年來對MP相關診斷和管理的最新研究進展予以綜述，以提高MP的臨床識別與診斷，對早期治療、預防并發(fā)癥及降低死亡率，防止疾病傳播具有重要意義。

MP的流行病學資料及發(fā)病機制

腦膜炎雙球菌是一種罕見的肺炎病因。從1906年到2015年，全世界僅報告了大約344例病例。流行病學資料顯示，MP主要影響50歲以上的成年人，而流行性腦脊髓膜炎主要影響兒童和青少年。最近的研究報告指出，年齡<30歲和年齡>60歲是MP兩個發(fā)病的高峰年齡段，中位數為57.5歲。在年齡>65歲的患者中，MP是IMD最常見的表現(xiàn)形式[3]。對于流行性腦脊髓膜炎患者，需要注意有無腦膜炎球菌侵襲肺部的癥狀和體征。

腦膜炎球菌抵抗力弱，莢膜多糖是其主要的毒力因子，也是體液免疫的重要靶點。外膜蛋白和亞群脂寡糖等外膜成分也與腦膜炎球菌毒力有關。編碼腦膜炎球菌莢膜多糖的基因遺傳性差異轉化為抗原性差異，可區(qū)分十三種腦膜炎球菌不同血清群。通過基因組分群，即多位點序列分群和全基因組測序，可提高對腦膜炎球菌不同血清群的辨別。腦膜炎球菌菌株分組顯示，大多數流行性腦脊髓膜炎由五種腦膜炎球菌血清群引起，包括A群、B群、C群、W群和Y群。MP主要由少見的血清Y群和W群引起[4-5]。有學者報道，60%以上侵襲性腦膜炎球菌血清Y群感染患者，病程中并發(fā)MP。MP也有血清B群和C群混合感染的報道，但發(fā)病率遠低于血清Y群和W群[6]。董梅等[7]對一例60歲的肺炎患者支氣管吸取物進行細菌分離培養(yǎng)，確認為不可分群腦膜炎奈瑟菌，是國內首例MP的確診病例。另外，患者年齡或血清群以外的多種風險因素也可能增大MP發(fā)病風險。包括吸煙、補體途徑缺陷、缺乏特定類群的調理抗體、甘露糖結合凝集素缺陷和特定的遺傳傾向等。宿主潛在的基礎疾病也是增加腦膜炎球菌侵襲肺部的危險因素，包括免疫功能低下、脾缺乏、糖尿病、COPD、肝硬化、惡性腫瘤和人類免疫缺陷病毒感染等[8]。

腦膜炎球菌通過三種不同的感染方式侵入下呼吸道。腦膜炎球菌定植于4～10%正成年人的鼻咽黏膜。腦膜炎球菌可直接入侵血流引起菌血癥，從口咽到肺部等多個部位進行二次傳播，并在適當的微環(huán)境中維持細菌復制。23%血培養(yǎng)陽性的腦膜炎球菌感染患者，胸部X線片顯示肺部有不同程度的炎癥浸潤陰影，表明腦膜炎球菌已通過血行途徑侵入肺部[9]。其次，MP臨床感染患者咳嗽、噴嚏時將腦膜炎球菌以飛沫形式播散到空氣中，被正常人吸入后引起人群間傳播；第三，正常定植于口咽的腦膜炎球菌形成生物膜后，通過微量吸入傳播到下呼吸道[10]。研究發(fā)現(xiàn)，口咽部腦膜炎球菌形成菌落粘附在無纖毛的鼻咽部上皮細胞上。通過連續(xù)重組宿主細胞肌動蛋白和形成細胞膜突起，保護細菌免受剪切應力的作用。細菌菌毛蛋白的翻譯后修飾引起細菌分裂并在肺部繼續(xù)擴散。若同時存在病毒性或其他細菌感染，可使下呼吸道對腦膜炎球菌的易感性進一步增加[11]。

MP的臨床特征及微生物學診斷

MP的臨床表現(xiàn)與大多數感染性病原體引起的社區(qū)獲得性肺炎難以區(qū)分。大約50%的MP最常見臨床癥狀是發(fā)熱和寒戰(zhàn)，其次是胸膜炎性胸痛。部分患者出現(xiàn)咳嗽、咳痰、呼吸急促等呼吸道癥狀。出現(xiàn)皮疹常與膿毒癥特征相關。在MP病程中，伴隨的菌血癥發(fā)生率較低(15%～26%)，肺膿腫、膿胸、胸腔積液或心包炎等并發(fā)癥也并不常見。血液分析可發(fā)現(xiàn)白細胞總數和急性期蛋白水平升高，包括C-反應蛋白、降鈣素原、血清淀粉樣蛋白A等。MP患者可見異常的胸部影像學改變，包括肺部節(jié)段性浸潤陰影，部分患者有少量胸腔積液。單純放射學檢查對診斷MP不具特異性[12]。

可靠和快速的腦膜炎球菌微生物學診斷具有很高的臨床和流行病學相關性。腦膜炎球菌為革蘭氏陰性奈瑟菌。該菌僅存在于人體，可從帶菌者鼻咽部及患者的血液、腦脊液、皮膚淤點中檢出。由于腦膜炎球菌通常是無癥狀攜帶者口咽菌群的組成部分，痰培養(yǎng)可能呈假陽性，因此，呼吸道樣本中分離到腦膜炎球菌不具有臨床確診意義。然而，對MP高度疑似病例，從標本中分離病原微生物仍然是必不可少的，特別是免疫功能低下且痰培養(yǎng)顯示革蘭氏陰性雙球菌的患者。單個確診的腦膜炎球菌感染病例對IMD局部流行可能有提示作用[13]。

流行性腦脊髓膜炎患者中腦膜炎球菌血培養(yǎng)的陽性率>50%，血培養(yǎng)陽性有助于確定流行性腦脊髓膜炎的診斷，也可評估腦膜炎球菌對抗菌藥物的敏感性。然而，使用血培養(yǎng)對呼吸道病原體的診斷通常敏感性不足。用于檢測呼吸道病原體血培養(yǎng)物的陽性率為6%～79%，血培養(yǎng)結果陰性可能并不能排除MP的診斷[13]。Walayat等[14]報道，一名72歲男性重癥肺炎患者，痰培養(yǎng)結果顯示革蘭氏陰性雙球菌。進一步行血培養(yǎng)聚合酶鏈反應(polymerase chain reaction，PCR)檢測顯示腦膜炎球菌陽性。另有學者發(fā)現(xiàn)，用于檢測靶向腦膜炎球菌特異性crgA基因Nm的實時PCR多重分析，編碼LysR樣轉錄調節(jié)因子和六種血清群特異性(A，B，C，W，X，Y)Nm莢膜基因，使用基于Qiagen柱的方法可從臨床標本中準確分離DNA[15]。因此，對臨床疑似MP患者，對標本實時PCR檢測具有高度敏感性和特異性，用于明確MP診斷具有良好的應用前景。

MP治療和預后

在抗生素使用前，腦膜炎球菌感染的死亡率為70～90%。隨著不同抗菌治療方案的臨床應用，IMD的預后得到顯著改善。青霉素曾是IMD抗菌治療的首選藥物。根據歐洲抗菌藥物易感性試驗委員會的研究報告，約95%的腦膜炎球菌分離株對青霉素敏感。近年來，不斷有腦膜炎球菌對青霉素耐藥菌株的報道，在分離的腦膜炎球菌耐藥菌株中，血清Y群占24%。美國臨床和實驗室標準研究所定義的青霉素對腦膜炎球菌耐藥的最小抑菌濃度(minimum inhibitory concentrations，MIC)為≥0.5μg/mL。目前，IMD的標準治療推薦給予第三代頭孢菌素。若經藥物敏感性試驗證實對青霉素敏感的腦膜炎球菌，可以選擇大劑量青霉素或第三代頭孢菌素[16]。MP的最佳抗菌治療方案尚無特殊推薦，可按照IMD的治療方案選擇。由于第三代頭孢菌素對臨床常見病原體引起的細菌性肺炎具有良好抗菌活性，可首選用于MP治療。MP給予糖皮質激素治療無明確的指導意見，一般不建議使用[17]。對家庭成員或密切接觸者，或曾經接觸患者的口腔分泌物，可給予單劑氟喹諾酮類或單劑阿奇霉素進行預防[18]。

MP早期識別和治療至關重要，MP的預后與患者年齡、腦膜炎球菌血清群和潛在的基礎疾病有關。MP的死亡率略高于流行性腦脊髓膜炎(分別為16%和9～14%)，隨著年齡增長MP的死亡率逐漸升高，65歲以上患者中MP的死亡率最高(23%)[19]。另外，不同的腦膜炎球菌血清群感染導致的死亡率有所差異，由血清W群引起MP病例死亡率最高(16%)，血清B群引起的較低(9%)[20]。

建議對腦膜炎球菌感染高風險人群提供主動免疫。疫苗接種是預防IMD最有效的預防措施。目前使用的疫苗可以保護接種對象免受腦膜炎球菌血清A、B、C、Y、W群感染。用于MP預防可以選擇與肺炎相關的腦膜炎球菌血清Y、W群抗原的疫苗類型[21]。接種對象包括補體缺乏者、脾切除者、艾滋病毒感染者、到疫源地旅游或科研工作暴露等。目前不推薦在老年人或密切接觸者進行常規(guī)疫苗接種。由于疫苗接種存在部分無反應患者，接種后的免疫力也隨著時間的推移而逐漸減弱，已接種的密切接觸者暴露后仍應接受抗生素預防[22]。

綜上所述，MP是IMD最常見的神經系統(tǒng)外累及肺組織的炎癥性病變。多發(fā)生在有基礎疾病的老年患者中，由少見的腦膜炎球菌血清Y群和W群引起。由于腦膜炎球菌非社區(qū)獲得性肺炎常見的致病微生物，MP也無獨特的臨床特征，臨床發(fā)病率可能被低估。培養(yǎng)對MP的臨床診斷意識，便于早期啟動有效診療程序，以改善臨床預后。