FeNO評估吸入ICS+LABA對變應性咳嗽患者治療效果的價值研究

葛敏，朱祥，黃嫻，倪殿濤

（上海交通大學醫學院附屬蘇州九龍醫院呼吸與危重癥醫學科，江蘇 蘇州 215028）

變應性咳嗽是指具有一些特應癥的因素，抗組胺藥物及糖皮質激素治療有效，但不能診斷為支氣管哮喘、變應性鼻炎或嗜酸粒細胞性支氣管炎，將此類咳嗽定義為變應性咳嗽（AC）[1]。AC的病因尚不明確，發病機制可能與嗜酸性粒細胞炎癥、氣道高反應、Th1/Th2失衡等相關。呼氣一氧化氮（FeNO）測定被認為是Th2驅動的氣道炎癥標志物，被越來越多的應用于慢性氣道炎癥的治療評價[2]。本研究旨在評估FeNO對AC患者吸入ICS+LABA治療的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 病例來源 選取2014年1月-2019年6月呼吸內科明確診斷的AC患者48例，其中男性22例，女性26例。另選擇48例我院健康體檢的健康人作為正常對照組，完成FeNO檢查。

1.2 咳嗽癥狀積分表 日間咳嗽癥狀積分：0分，無咳嗽；1分，偶有短暫咳嗽；2分，頻繁咳嗽，輕度影響日常生活；3分，頻繁咳嗽，嚴重影響日常生活。夜間咳嗽癥狀積分：0分，無咳嗽；1分，入睡前短暫咳嗽或者偶有夜間咳嗽；2分，因咳嗽輕度影響夜間睡眠；3分，因咳嗽嚴重影響夜間睡眠。

1.3 治療藥物 沙美特羅替卡松粉吸入劑（舒利迭），規格50 μg/250 μg×60吸，葛蘭素史克制藥公司；布地奈德沙美特羅粉吸入劑（信必可），規格4.5 μg/160 μg×60吸，阿斯利康制藥公司。48例AC患者均給予舒利迭或信必可吸入，每天2次，每次1吸，治療4周后隨訪。

1.4 方法 使用藥物前完善咳嗽VAS評分標準（表1），用FeNO測定儀（Sunvou，無錫尚沃醫療電子）檢測FeNO。測定結束后吸入信必可或者舒利迭規律治療；4周后再次行咳嗽癥狀評分及FeNO測定。4周后咳嗽癥狀評分下降＞50%，同時FeNO測定值下降＞50%，評判為治療有效。

1.5 統計學處理 應用SPSS 21.0統計軟件進行統計學處理。統計描述以均數±標準差（Mean±SD）表示。治療前后的數據比較采用配對樣本t檢驗，各參數之間的相關性以直線相關判斷。所有假設檢驗均采用雙側檢驗，P＜0.05表明數據間具有統計學差異。

2 結果

2.1 臨床特征 48例AC患者均有陣發性咳嗽癥狀，其中12例患者咳少量白色粘痰；6例患者伴有胸悶氣短不適；2例患者伴有胸骨后刺痛。體征：30例患者聽診雙肺呼吸音略增粗，余患者聽診雙肺呼吸音正常。所有患者肺部均未聞及干濕性啰音。

2.2 治療前實驗組咳嗽積分4.19±0.57，FeNO值（47.22±10.59）ppb；對照組VAS評分0分，FeNO值（10.84±8.31）ppb。

2.3 患者治療前后癥狀積分及FeNO改變 實驗組患者使用ICS+LABA治療4周后，癥狀得到很好控制，癥狀積分較前明顯降低：48例患者治療前癥狀積分為（4.19±0.57）分，治療4周后癥狀積分為（1.72±0.64）分，差異有統計學意義（P=0.000）。藥物治療后FeNO水平較前下降，治療前為（47.22±10.59）ppb，治療后為（19.45±8.72）ppb，差異有統計學意義（P=0.005）。

2.4 相關性分析 48例患者的FeNO水平與吸入ICS+LABA有效性進行分析，治療前AC患者的FeNO水平與咳嗽癥狀總積分相關（r2=0.516，P＜0.001）。應用吸入ICS+LABA治療4周后，FeNO下降的比例為51.77%±12.91%，咳嗽癥狀總積分下降的比例為58.81%±16.42%，且FeNO下降的比例與咳嗽癥狀總積分下降的比例存在顯著相關性（r2=0.47，P＜0.002）。

2.5 不良反應 有3例發生咽痛及聲音嘶啞，囑患者吸入后多次漱口，咽痛及聲音嘶啞癥狀緩解；所有患者未出現心悸、口腔真菌感染及肺部感染，總體上用藥較安全。

3 討論

變應性咳嗽（AC）為慢性咳嗽常見原因之一，其發生率為11%-13%[3-5]，臨床特點為刺激性干咳，日夜間咳嗽頻率無明顯差別，胸片、肺通氣功能正常，氣道高反應性陰性，誘導痰嗜酸粒細胞比例不高。AC與CVA的發病機制相似，都與嗜酸性粒細胞炎癥浸潤及氣道反應性升高相關。但與CVA不同的是，AC患者嗜酸性粒細胞炎癥主要集中于中央氣道，并且誘導痰及支氣管粘膜下層活檢標本中的嗜酸性粒細胞計數明顯低于哮喘患者[6]。AC與CVAde氣道高反應亦有不同之處，Ohkura等[7]開展了一項前瞻性研究，通過咳嗽對辣椒素的反射敏感性、肺活量測定和氣道對乙酰膽堿的反應來診斷AC和CVA。結果發現吸入乙酰膽堿的AC患者氣道收縮的咳嗽電流要比CVA患者的低；在辣椒素誘發咳嗽過程中，AC患者對辣椒素的咳嗽反射敏感性有增高，但相比之下，CVA患者對辣椒素的咳嗽反射敏感性更強烈。

呼出氣一氧化氮（FeNO）是由精氨酸在一氧化氮合酶的作用下合成的一種生物調節因子，主要與嗜酸粒細胞性炎癥密切相關[8-9]。當氣道發生炎癥反應時，Th1淋巴細胞功能減退而Th2淋巴細胞功能亢進，產生大量IL-4、IL-5、IL-13等炎癥介質。這些炎癥介質可以刺激一氧化氮合酶表達，導致精氨酸氧化脫氨酶脫氨基產生內源性NO，從而引起呼出氣一氧化氮（FeNO）升高[10]。因此，FeNO水平的高低能夠反映氣道嗜酸性粒細胞炎癥的嚴重程度。

氟替卡松和布地奈德均為吸入性糖皮質激素（ICS），此類藥物是治療氣道嗜酸性粒細胞炎癥的有效藥物之一。本研究即采用吸入ICS+LABA治療AC患者，通過4周的用藥觀察，FeNO下降的比例約57%，咳嗽癥狀總積分下降58%，且FeNO下降的比例與咳嗽癥狀總積分下降的比例存在顯著相關性，因此FeNO可以作為ICS+LABA治療AC療效的評估指標。

總之，AC患者的FeNO水平明顯高于非氣道炎癥患者，根據FeNO水平變化情況，可以有效評估ICS+LABA的治療效果。