宿遷地區先天性腎上腺皮質增生癥篩查結果的探討分析

張虹，袁帥

（1.江蘇省宿遷市婦幼保健院篩查實驗室，江蘇 宿遷 223800；2.江蘇省宿遷市婦產醫院，江蘇 宿遷 223800）

先天性腎上腺皮質增生癥（congenital adrenal hyperplasia，CAH）是一種遺傳代謝性疾病，為常染色體隱性遺傳病[1,2]。常見的缺陷酶包括21-羥化酶、3-羥化酶、17-羥化酶、11-羥化酶和皮質酮甲基氧化酶等，其中21-羥化酶缺陷癥（21-hydroxylase deficiency，21-OHD）是CAH中最常見的類型，占90%-95%[3]。根據酶缺乏程度及臨床表現，分為經典型（失鹽型、單純男性化型）及非經典型。血17-羥孕酮（17-progesterone，17-OHP）測定是診斷先天性腎上腺皮質增生癥的一個重要指標。現將宿遷地區開展干血濾紙片法進行新生兒CAH篩查的結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 對象 收集2016年1月-2018年12月在宿遷市各助產單位出生并經家長簽署知情同意書后，進行CAH疾病篩查的新生兒干濾紙血斑樣本

1.2 方法

1.2.1 新生兒出生72 h后、喂足6次奶，各采血單位采集新生兒足跟血滴于Schleicher ＆ Schuell 903濾紙上，自然干燥密封，置4oC冰箱保存，并在3天內送達篩查中心實驗室。

1.2.2 實驗室檢測 檢測方法：應用時間分辨熒光免疫法檢測干濾紙血斑中17-OHP濃度。儀器：Panthera-PuncherTM9全自動打孔儀（美國PerkinElmer公司生產），AutoDELFIA1235全自動時間分辨熒光分析儀（美國PerkinElmer公司生產）。試劑：17-羥孕酮檢測試劑盒（美國PerkinElmer公司生產）。CAH診斷標準：干濾紙血斑17-OHP水平2次結果均≥30 nmol/L，且召回復查后結果仍≥30 nmol/L進行臨床綜合診斷。診斷標準參考文獻[4]。

1.3 統計學分析 剔除最終確診患兒的17-OHP數據，采用SPSS 19.0軟件對新生兒17-OHP檢測結果進行統計學分析。對出生新生兒進行孕周及出生體重分組比較，P＜0.01表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 統計3年間資料完整且信息錄入完全的新生兒樣本155686例，其中原血片復查1501例，復查率為0.96%，電話召回復查1235例，復查率為0.79%，可疑陽性召回率為82.28%，確診9例。本市各縣區CAH發病率不近相同，市區、宿豫區發病率低為0，泗陽縣最高為1/8628，總體發病率為1/17298，見表1。

2.2 按出生孕周分為早產兒（孕周＜37 W）和足月兒（孕周≥37 W），其中早產兒5516例，占比3.54%，最小值0.60 nmol/L，最大值158.84 nmol/L，濃度分布水平為14.96±9.81 nmol/L，95%和99%百分位數分別為31.82、51.70。足月兒150170例，占比96.46%，最小值0.01 nmol/L，最大值97.64 nmol/L，濃度水平分布為9.28±4.54 nmol/L，95%和99%百分位數分別為17.81、24.45，見表2。兩組濃度值之間有顯著性差異（P＜0.01）

2.3 按出生體重不同分為低體重兒（＜2500 g）和正常體重兒（≥2500 g），其中低體重兒3232例，占比2.08%，最小值0.60 nmol/L，最大值158.84 nmol/L，濃度分布水平為14.45±10.52 nmol/L，95%和99%百分位數分別為32.75、52.01。正常體重兒152454例，占比97.92%，最小值0.01 nmol/L，最大值105.51 nmol/L，濃度水平分布為9.38±4.71 nmol/L，95%和99%百分位數分別為18.11、25.02，見表2。兩組濃度差異有顯著性（P＜0.01）

2.4 最終確診CAH患兒9例，男7例，女2例，其中1例嚴重并發癥最終死亡，1例多器官損傷放棄治療，其他患兒均在治療隨訪中。所有患兒均有不同程度的皮膚色素沉著，嚴重失鹽型有嘔吐、腹瀉、脫水及難以糾正的代謝性酸中毒等臨床表現。

表1 宿遷地區各縣區CAH篩查及發病情況

3 討論

新生兒CAH篩查一經確診應立即治療，防止腎功能低下危象導致患兒腦損傷甚至死亡，預防患兒體格異常和心理障礙，提高患兒及家庭的生活質量。CAH在人群中有著一定的發病率與人種與地域不同而有所差異。經典型CAH的發病率北美為1/15000[5-6]，歐洲為1/10000-1/14000，日本為1/18000[7]，而美國阿拉斯加，愛斯基摩人發病率高達1/300-1/700，有明顯的種族和地域差異[8-9]。國內文獻報道統計的發病率上海為1/17700[10]，廣西為1/17193[11]，連云港為1/17768[12]，揚州為1/22207[13]，常州為1/13529[14]。筆者對宿遷地區155686例新生兒數據進行回顧性統計分析顯示，本地CAH疾病發病率為1/17298，低于大部分國際相關文獻報道的發病率。國內比較，與上海、廣西、連云港等地相近，高于揚州低于常州。按區域統計分析顯示市中心區和宿豫區發病率低（0），泗陽縣發病率最高（1/8628）見表1。分析其原因可能與CAH疾病在國內的發病率相對較低及篩查范圍的局限性有關，也可能與地區差異、環境、飲食習慣等因素有關，也不排除有假陰性的可能性。

表2 出生時不同孕周及體重17-OHP濃度比較

17-OHP濃度是基于人群范圍內CAH篩查的敏感指標，可以在患兒未出現臨床癥狀前得到診斷。所以設置合適的17-OHP陽性切值在篩查實驗中尤為重要，而且國內諸多研究表明[15]新生兒17-OHP濃度水平與新生兒出生體重及孕周有關，建議出生低體重兒與出生正常體重兒以及足月兒及早產兒、進行CAH篩查時采用不同的17-OHP濃度切值。國外的研究資料同樣表明[16]，根據新生兒不同胎齡及出生體重為依據建立相應的17-OHP濃度切值。也有文獻報道[17]采用判別法建立包含孕周、體重及17-OHP濃度三項因素的判別公式及陽性判別切值，用于新生兒CAH篩查，以解決早產兒及低體重兒篩查假陽性過多的問題。17羥孕酮試劑盒中給定篩查切值是30 nmol/L，我中心根據宿遷地區的實際情況及實驗數據統計分析，對切值已做了本地化的調整設為25 nmol/L，并隨著數據的累積不斷進行驗證并及時調整。3年間共篩查新生兒155686例，99%百分位數為25.8 nmol/L和我們啟用的本地化切值25 nmol/L相符。筆者對新生兒出生時不同孕周和體重分別做了統計分析顯示：早產兒和足月兒組及低體重兒和正常體重兒組新生兒17-OHP濃度差異均有統計學意義（P＜0.01）見表2。早產兒和低體重兒99%百分位數分別為51.7 nmol/L和52.01 nmol/L，可統一暫定50nmol/L作為篩查切值來減少假陽性的召回率，同時提高確診率。另外本研究顯示隨著早產兒及低體重兒生長發育校正至正常水平過程中，17-OHP濃度由高水平不斷降低，與國內的相關報道一致[18]。

CAH的臨床表現為腎上腺皮質功能減退或伴有失鹽、女性男性化、男性假性性早熟，嚴重者出現休克、循環功能衰竭，甚至死亡。診斷需結合臨床表現、生化指標、腎上腺CT、基因檢測等綜合判斷。患兒一經確診立即給予鹽皮質激素和糖皮質激素治療，并定期隨訪評估血清睪酮、皮質醇、脫氫表雄酮及血17-OHP濃度水平等指標，以調節兩類激素的劑量，達到最佳治療效果。我中心確診的9例患兒中有1例死亡，1例放棄治療，其余均在積極治療隨訪中。大部分患兒各監測指標能控制在正常范圍、生長發育良好。9例確診患兒中7例男性，2例女性，男性明顯多于女性與國內的相關報道一致[19]。另有1例出生時即外生殖器異常性別不明的初篩陽性患兒病例，經與患兒家長多次溝通后仍拒絕做進一步復診，說明我市的CAH篩查工作雖然取得了一定的成績，覆蓋率達100%，篩查率達98%，但仍需進一步推廣，加大宣傳力度、提高市民認知度，以促進優生優育，提高人口素質。