1例重型新型冠狀病毒肺炎治愈患者的藥物治療分析

郭 鑫，曲若寧，郭義明

（吉林大學中日聯誼醫院藥學部，吉林 長春130033）

新型冠狀病毒屬β屬冠狀病毒，有較強的傳染性，主要經呼吸道飛沫和密切接觸傳播，人群普遍缺乏免疫力，國際病毒分類委員會將其正式命名為“嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2”（SARS-CoV-2）[1]。世界衛生組織將其感染的肺炎正式命名為“新型冠狀病毒肺炎”（COVID-19）[2]。COVID-19患者的主要臨床表現為發熱、干咳、乏力等流感樣癥狀，重型患者多在發病1周后出現呼吸困難和/或低氧血癥，嚴重者可快速進展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒性休克、難以糾正的代謝性酸中毒等，同時伴有實驗室檢查指標和胸部影像學異常[3]。現對1例治愈的重型COVID-19患者的臨床藥物治療過程進行分析，為臨床治療提供參考。

1 病例資料

患者，男，62歲，因“咳嗽12天、發熱6天”于2020年1月22日入住當地醫院診治。有流行病學史，于1月10日至13日在武漢旅居，既往患慢性支氣管炎3年，高血壓2年余。入當地醫院當日行血常規及胸部CT平掃檢查，診斷為“右肺肺炎”。治療5 d后，于1月27日復查胸部CT平掃示雙肺中、上葉及部分下葉有多發片狀磨玻璃影，密度均勻，邊緣模糊，浸潤面積較前擴大，指氧飽和度86%，血鉀3.09 mmol/L，病情呈加重趨勢，第2次采集咽拭子行SARS-CoV-2核酸檢測呈陽性，當地專家組會診確診為COVID-19。為進一步治療，于1月28日轉入吉林大學中日聯誼醫院呼吸重癥病區，結合流行病學史、胸部影像學特征、指氧飽和度及第2次SARS-CoV-2核酸檢測陽性等結果，診斷為重型COVID-19[3]、慢性支氣管炎、高血壓3級（很高危）、低血鉀癥。住院治療22 d，體溫、呼吸、肺部影像學等恢復正常，經第3次采集咽拭子復查SARS-CoV-2核酸檢測，結果呈陰性，治愈出院。

2 藥物治療

2.1 治療方案

《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第四版）》推薦，重型COVID-19的治療原則是在對癥治療基礎上，積極防治并發癥，治療基礎疾病，預防繼發感染，及時進行器官功能支持，根據病情需要進行呼吸支持、循環支持及其他對癥治療措施[3]。該患者為重型COVID-19，指氧飽和度低，入院后予以鼻導管吸氧，指氧飽和度上升不明顯，遂行無創呼吸機正壓輔助通氣支持治療，依據入院診斷及住院期間的臨床癥狀，進行抗病毒、抗炎、改善呼吸功能、糾正電解質紊亂、止瀉、降壓、降糖等藥物對癥治療，同時監測藥品不良反應。藥物治療方案見表1。

表1 本例重型COVID-19患者的藥物治療方案

2.2 用藥分析

抗病毒治療：采用阿比多爾聯合洛匹那韋/利托那韋片口服及干擾素α霧化吸入治療。洛匹那韋/利托那韋片（200 mg/50 mg）口服，每次2粒，每日2次，療程11 d；重組人干擾素α-2b霧化吸入，每次500萬U，加入滅菌注射用水2 mL，每日2次，療程13 d，符合診療方案推薦治療原則[3]。經驗性使用阿比多爾口服，1次0.2 g，1日3次，服用5 d。阿比多爾通過抑制流感病毒脂膜與宿主細胞的融合而阻斷病毒的復制，且還有干擾素誘導和免疫調節作用，可發揮廣譜抗病毒作用[4]。阿比多爾與洛匹那韋/利托那韋的主要不良反應均包括惡心、腹瀉等[5-6]，使用蒙脫石散止瀉，并聯合復方嗜酸乳桿菌片調節腸道微生態平衡，癥狀得到了控制。

抗感染治療：重型、危重型COVID-19患者的治療，可根據其呼吸困難程度、胸部影像學進展等情況，酌情使用糖皮質激素，對抗病毒引起的細胞因子風暴，保護病毒攻擊的肺臟、心臟等靶器官。患者短期內病情快速進展，使用了甲潑尼龍琥珀酸鈉，并隨著癥狀的改善逐漸減量，隨后過渡到布地奈德混懸液吸入劑序貫治療，符合診療方案[3]，同時口服艾司奧美拉唑鎂腸溶片預防激素可能誘發的消化系統應激反應。患者肺部呈現炎性灶，白細胞及中性粒細胞高，病毒性肺炎合并細菌感染，肺部感染重，使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉靜脈滴注及莫西沙星片口服序貫治療，細菌感染得以控制。患者有黏痰等臨床癥狀，不排除繼發真菌感染，口服氟康唑進行預防。

改善呼吸功能：呼吸功能障礙是重型COVID-19的重要臨床表現，患者入院后及時采用了呼吸支持措施，同時使用止咳、平喘、化痰藥物對癥治療，以改善呼吸功能。選擇蘇黃止咳膠囊用于咳嗽，吸入用乙酰半胱氨酸降低痰黏度、改善通氣功能，孟魯司特鈉抑制炎性因子調節氣道反應性，氨溴索可促進黏痰排除、增加氣道廓清能力，乙酰半胱氨酸片用于恢復期預防肺纖維化。通過針對性個體化的藥物治療，該患者的指氧飽和度、血氣分析指標等趨于正常，住院14 d后停止無創呼吸機輔助支持，改為持續鼻導管吸氧，呼吸功能逐漸改善，最后得到恢復。

其他治療：該患者存在代謝性酸中毒、低血鉀、低血鈣狀況，考慮與電解質紊亂有關，通過補充輸液、氯化鉀、枸櫞酸鉀、葡萄糖酸鈣等措施平衡體液、糾正電解質紊亂。該患者因病毒、細菌感染導致機體消耗增加，血清白蛋白水平低下，使用人血白蛋白注射液、腸內營養混懸液（能全力）糾正低蛋白血癥，并改善營養狀況。激素可能影響血糖波動，患者住院期間出現血糖增高，使用甘精胰島素聯合谷賴胰島素調節血糖水平。患者有高血壓史，根據血壓水平予以口服苯磺酸氨氯地平和替米沙坦控制血壓，以防血壓波動。血必凈為診療方案推薦藥物，具有潛在的抗炎和增強免疫功能作用，適用于因感染誘發的全身炎性反應綜合征[3]。一項710例血必凈治療重癥社區獲得性肺炎的隨機對照試驗研究表明，重癥肺炎常規治療聯合血必凈可顯著提高肺炎嚴重指數（PSI）風險評級改善率，同時血必凈組的病死率、機械通氣時間和重癥監護室（ICU）住院時間相比安慰劑組有顯著差異[7]。

3 討論

SARS-CoV-2是一種新發現的病原體，目前尚無特效治療藥物，診療方案推薦的洛匹那韋/利托那韋為人類免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制劑，適應證為治療HIV-1感染[6]，用于治療COVID-19的療效需進一步的臨床實踐驗證。阿比多爾為血凝素抑制劑，能抑制病毒表面的血凝素與人體細胞的唾液酸受體結合，阻止病毒感染人體細胞，適應證為治療由A型、B型流感病毒等引起的上呼吸道感染[5]。李蘭娟團隊的體外細胞試驗研究顯示，與對照組比較，阿比多爾在10～30 μmol（相當于體內5.32～15.96 μg/mL）濃度下，能有效抑制冠狀病毒的作用是60倍，且顯著抑制病毒對細胞的病變效應[8]。阿比多爾片藥品說明書記載，口服0.2 g，約1.63 h血漿峰濃度約0.42 μg/mL，顯著低于體外細胞試驗的最低值5.32 μg/mL，且阿比多爾的平均人血漿蛋白結合率約為90%，游離藥物僅約10%，提示阿比多爾對抗SARS-CoV-2的機制有待深入研究。

病毒本身不會直接導致組織器官損傷，但病毒在繁殖過程中會產生大量的炎性因子和氧自由基，損傷靶器官，使用激素對抗細胞因子風暴是臨床的主要手段，但較大劑量激素有免疫抑制等不良反應，會延緩對病毒的清除，抑制機體抗病毒的能力，可能造成病情反復并延長病程，尋找一種既能抗細胞因子風暴，又不抑制免疫功能的藥物十分必要。

COVID-19已納入《中華人民共和國傳染病防治法》規定的乙類傳染病，并采取甲類傳染病的預防、控制措施[9]。國家衛生健康委員會《新型冠狀病毒肺炎診療方案》也在持續不斷地更新，COVID-19依然沒有特效治療藥物，診療方案尚在根據臨床實踐不斷修訂完善中。有基礎疾病的重型COVID-19，肺內病變在短期內進展迅速，同時累及多個臟器，治愈難度大，聯合用藥品種多，應及時清除炎癥因子，阻斷細胞因子風暴，積極控制并發癥，需要制訂個體化的藥物治療方案，并嚴密監測藥品不良反應。本病例僅為個案分析，具有局限性，患者符合臨床治愈標準而出院，但藥物治療對患者預后、機體器官和機能的影響有待進一步觀察。