新型冠狀病毒感染相關心臟損傷

王玥瑩， 劉彤

(1. 天津醫科大學第二醫院心臟科， 天津 300211； 2. 天津市心血管病離子與分子機能重點實驗室， 天津 300211； 3. 天津心臟病學研究所， 天津 300211)

2019年12月上旬，中國湖北省武漢市出現首例來源不明的肺炎病例[1]。高通量基因測序顯示為一種新型β冠狀病毒，與嚴重急性呼吸系統綜合征冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus, SARS-CoV)類似。國際病毒分類學委員會將這種病毒命名為SARS-CoV-2，世界衛生組織將這種新型冠狀病毒所引發的疾病命名為COVID-19(corona virus disease-19)。諸多證據表明SARS-CoV-2可以在醫院和家庭環境中實現人傳人[2-6]。隨著感染人數的增加和臨床資料不斷完善，研究發現基礎合并心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)的COVID-19患者臨床預后較普通患者嚴重。COVID-19患者除典型呼吸系統病變外，還出現與病毒感染相關的心臟損傷。本文結合近日公布的COVID-19患者臨床資料和文獻，對SARS-CoV-2感染相關心臟損傷進行分析匯總。

1 COVID-19相關心臟癥狀

結合目前病例資料，SARS-CoV-2感染后除出現典型呼吸系統癥狀外，還可以有心血管系統癥狀。少數患者臨床表現不典型，可能以胸悶、心悸、胸痛等心血管系統癥狀首發。Liu等[7]的研究報道7.3%(10/137)的患者以心悸為首發癥狀。18.6%～55%的患者住院期間出現不同程度的呼吸困難[1, 7-11]，從發病到呼吸困難的時間中位數為8(5，13)天[1]。另有報道2%的患者住院期間發生胸痛癥狀[10]。然而，SARS-CoV-2引起的發熱、肺炎與病毒感染相關心臟損傷均可出現上述癥狀，兩者可單獨出現也可合并發生，鑒別診斷是臨床工作中的難題。

SARS-CoV-2感染情況下，心血管急危重癥的典型癥狀和體征可能被掩蓋而導致漏診。這也進一步提示我們應重視對心血管急危重癥與危重型SARS-CoV-2感染導致的呼吸困難、血氧飽和度下降及休克的鑒別診斷[12]。對SARS-CoV-2感染合并心臟損傷的患者予以及時救治，將有助于改善患者臨床預后。

2 COVID-19感染合并心血管疾病

根據目前的流行病學報告，無合并疾病的COVID-19患者病死率約為0.9%，而合并基礎疾病的患者粗病死率則高得多，CVD患者的粗病死率為10.5%，甚至高于合并癌癥的患者(5.6%)，也高于合并糖尿病(7.3%)、慢性呼吸系統疾病(6.3%)以及高血壓患者(6.0%)[13]。Huang等[1]分析最初感染SARS-CoV-2的41例患者臨床資料，15%的患者合并高血壓(ICU組15%，非ICU組14%)，15%合并CVD(ICU組23%，非ICU組11%)。Wang等[9]的研究數據也得到相似結果，14.5%的COVID-19患者合并CVD(ICU組25.2%，非ICU組10.8%，P=0.04)，31.2%合并高血壓(ICU組58.3%，非ICU組21.6%，P<0.001)。Chen等[10]的研究報道了99例患者的臨床特征，40%合并心腦血管疾病。可見，合并CVD的COVID-19患者不僅人數較多，而且這些患者對重癥肺炎耐受力差，更容易發展為重癥病例。針對52例COVID-19危重癥患者資料的分析發現其中5例(10%)合并慢性心臟疾病，最終3例死亡[14]。中國疾病預防控制中心對72 314例患者的臨床資料進行分析，發現4.2%的患者合并CVD，12.8%合并高血壓，22.7%的死亡病例存在CVD病史，39.7%有高血壓病史[13]。這也進一步提示基礎CVD可能是COVID-19患者預后不良的重要危險因素之一。

鐘南山院士團隊[8]抽樣調查全國30個省市1 099例COVID-19患者，其中14.9%合并高血壓，而且高血壓患者更容易進展為重癥病例(23.7%vs. 13.3%，P<0.001)，復合終點事件發生率高(35.8%vs. 13.6%，P<0.001)，復合終點：ICU治療、機械通氣或全因死亡；2.5%患者合并冠心病，這些患者也更容易進展為重癥病例(5.8%vs. 1.8%，P=0.005)，復合終點事件風險顯著增加(9.0%vs. 2.0%，P=0.004)。心血管基礎疾病可能會加速COVID-19病情進展，合并CVD的COVID-19患者應當列為高危患者，這些患者的臨床預后比普通患者差。對于合并CVD的重癥感染者而言，心功能可能是影響病情發展的決定性因素，除積極抗病毒治療外，應同時重視心血管疾病的控制與治療。美國心臟病學會(ACC)發布的臨床公告指出，疫情暴發期間，應根據患者個體情況，嚴格使用符合指南規定、穩定斑塊的藥物(如他汀類藥物、β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、阿司匹林)，這對CVD患者或能提供額外保護作用[15]。

3 COVID-19相關心臟損傷

最新發表的一系列研究發現，COVID-19患者存在不同程度的心臟損傷(表1)。研究者將心臟損傷定義為心肌壞死標志物(如肌鈣蛋白I)的血清水平高于第99百分位參考上限[1, 9, 14]。無論是輕癥患者還是重癥患者，其血清心肌壞死標志物水平均有不同程度的升高[1, 8-10, 14, 16]，但重癥者心臟損傷風險更高，為22.2%～31%[1, 9, 14]，輕癥者2%～4%[1, 9]，死亡患者發生心臟損傷風險較幸存者更高，為28%～88.9%[14, 16]。COVID-19患者的人體解剖標本可見心包腔內中等量淡黃色清亮液體，心外膜輕度水腫，心肌切面呈灰紅色魚肉狀，雖然此患者既往患冠心病，但心肌及心外膜仍可能存在病毒感染相關損害[17]。《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第六版)》[18]也指出：部分患者可出現肌酶和肌紅蛋白增高，部分危重者可見肌鈣蛋白增高。

表1 SARS-CoV-2感染相關心臟損傷研究匯總

Hs-TnI：超敏肌鈣蛋白I；MB：肌紅蛋白；CK：肌酸激酶；Pro-BNP：氨基末端腦鈉肽前體

除外，Wang等[9]的研究報道16.7%的COVID-19患者出現心律失常。1999年，一項針對感染冠狀病毒家兔的動物實驗發現，31只家兔在感染急性期可出現多種心律失常，包括竇性心動過速(74%)、T波振幅下降(45%)、QTc間期延長(42%)、R波幅度減低(16%)、二度Ⅱ型房室傳導阻滯(13%)、室性期前收縮(10%)、電交替(10%)、右束支傳導阻滯(7%)、室上性期前收縮(7%)以及一度房室傳導阻滯(3%)[19]。2003年，一項針對121例SARS患者的研究顯示10.7%的患者發生一過性心臟擴大，71.9%的患者出現持續性心動過速，14.9%的患者發生一過性心動過緩，1例患者發生心房顫動[20]。家兔冠狀病毒、SARS-CoV與SARS-CoV-2同屬冠狀病毒科的β冠狀病毒，這些心電圖表現或可作為監測COVID-19患者心臟損傷的預警指標。目前急需探討COVID-19患者心電圖特點和心律失常發生情況的相關臨床研究。如患者心電圖改變與發熱、低氧血癥的變化不一致或恢復期患者心率仍保持在較快水平，提示很可能存在心臟受累；病程中出現心臟傳導阻滯、QT間期明顯延長及室性心律失常也可能提示預后不良，臨床上應高度重視，嚴密監測。

隨著COVID-19患者例數增加，出現心臟損傷的患者絕對數量不容忽視，如果治療過程中出現心肌損傷標志物升高很可能提示患者病情危重或有惡化傾向。部分危重患者也可能呈現類似爆發性心肌炎的病理生理改變。同時，由于在SARS-CoV-2感染時，可能出現包括快速性心律失常(如竇性心動過速、心房顫動、室性心動過速、心室顫動等)和緩慢性心律失常(如房室傳導阻滯，竇性心動過緩)在內的心電生理變化，對于既往存在基礎CVD的患者更加需要提高警惕。

4 COVID-19相關心臟損傷機制

目前有研究初步推測SARS-CoV-2與SARS-CoV類似，可能通過與人呼吸道和肺組織中的血管緊張素轉換酶2(angiotensin-converting enzyme-2，ACE2)相結合[21]，引發一系列瀑布反應導致肺炎，而ACE2受體在心血管系統中也廣泛表達，理論上心血管系統也是SARS-CoV-2的潛在靶器官，ACE2相關的信號通路可能在心肌損傷中發揮關鍵作用。

此外，由T-helper-1和T-helper-2失衡引起的細胞因子風暴也可能是疾病進展和心肌損害的機制[1]。根據初步臨床觀察，COVID-19患者體內存在多種炎性細胞因子顯著升高[1, 22]。炎性級聯反應很可能導致包括心臟在內的多臟器功能衰竭。最新的病理研究證實，COVID-19患者心臟組織間隙中可見單核細胞炎性浸潤，但心臟組織中沒有其他明顯的實質性損害[23]，SARS-CoV-2病毒感染者的心臟病理仍待進一步探索。此外，人體尸檢標本研究表明，冠狀動脈粥樣斑塊受到感染性刺激后會發生炎癥激活，活化斑塊內炎性細胞會上調宿主應答蛋白(金屬蛋白酶和肽酶)，并且促進氧化應激風暴，進而導致斑塊不穩定而誘發急性冠脈綜合征的發生[24]。

除了病毒感染直接引起心肌細胞損傷以及病毒誘導的全身炎癥反應與免疫系統的紊亂外，氧供需失衡，如低氧血癥、呼吸衰竭、休克或低血壓、持續性心動過速、嚴重心動過緩、貧血等均可引起心臟損傷。藥物相關性心肌損傷也可能存在[25]。社會心理因素也可導致相關心臟癥狀。這些都可能是導致COVID-19患者心臟損傷和不良心血管結局的原因。如何拮抗SARS-CoV-2對ACE2介導的心肌細胞和微環境的損害可能是預防和改善心臟損傷的關鍵。

5 小結

盡管目前仍缺乏針對COVID-19完整病理生理過程的深入研究，但結合感染者尤其是重癥患者的臨床表現和實驗室檢查指標，推測SARS-CoV-2可能通過多種機制影響心血管系統。一旦出現心臟受累，多數呈重癥表現。因此，我們建議在此期間密切關注COVID-19患者心血管相關指標，包括心肌標志物和心電圖變化。肺臟可能并不是SARS-CoV-2的唯一靶器官，心血管系統損害不容忽視，需盡早發現并及時處理。若治療過程中出現急性心臟損傷，可酌情應用心臟保護藥物，適當的心肌保護治療可能有助于降低COVID-19患者的死亡率。