CalliSpheres 載藥微球聯合碘化油治療大肝癌14 例

張 訓，徐燕能，張向瓊，胡 偉，袁 罡，馬小燕，斯光晏

原發性肝癌（PLC）是全球最常見的惡性腫瘤之一，中國是高發地區之一，全球每年新增的肝癌患者中約50%為中國人[1]。手術切除、消融治療、肝移植是早期肝癌的一線治療方法，且提供了治愈的可能[2]。但對于中晚期肝癌，特別是體積較大的肝癌，往往惡性程度高、并發癥多，發現時多已失去了手術切除的機會， TACE 療效確切，現已成為不能手術切除的PLC 的首選治療方法[3-4]。隨著新型載藥微球CalliSpheres 在臨床上的逐步推廣使用，近期有多項研究指出，應用CalliSpheres 載藥微球行TACE（DEB-TACE）治療PLC 較傳統TACE（cTACE）有更高的腫瘤反應率和更好的安全性[5-6]。但載藥微球價格昂貴，單用載藥微球治療體積較大的肝癌往往需要多瓶載藥微球才能達到栓塞終點，單次DEB-TACE 治療的經濟成本相對較高。劉金等[7]嘗試將載藥微球與碘化油聯合使用治療肝癌并取得了較好的療效。本研究以臨床上常見的大肝癌患者為研究對象，旨在探討CalliSpheres 載藥微球聯合碘化油治療大肝癌的近期療效和安全性。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2017 年7 月至2018 年6 月我院收治的14 例大肝癌患者，所有病例均符合《原發性肝癌診療規范（2017 年版）》診斷標準，經病理組織學或臨床診斷為原發性肝癌。其中男12 例，女2 例，年齡38 ～79 歲，中位年齡53 歲。患者術前均簽署手術知情同意書，術前基本資料見表1。

1.1.1 納入標準 ①患者不能或不愿意接受外科手術切除治療，5 cm ＜腫瘤直徑≤10 cm，且占肝臟體積的70%以下；②巴塞羅那分期為B 期、C 期患者；③肝功能Child-Pugh 分級為A 級或B 級；④不伴有其他影響生存期的嚴重疾病且預計生存期＞3 個月⑤ECOG 評分≤2 分。

1.1.2 排除標準 ①惡病質或全身多臟器功能衰竭患者；②嚴重肝功能不全，Child-PughC 級；③難以糾正的凝血功能損害；④存在肝動脈-門靜脈瘺（或肝動脈-肝靜脈瘺）⑤門靜脈主干完全阻塞且無側支循環形成；⑥合并不能控制的嚴重感染；⑦腎功能障礙：肌酐＞176.8 μmol/L 或者肌酐清除率＜30 mL/min。

表1 患者基礎資料

1.2 方法

1.2.1 手術操作 采用Seldinger 技術穿刺右側股動脈成功后，首先插入5 F-RH 導管進行腹腔干動脈及其他腫瘤供血動脈造影以評估腫瘤供血特點、門靜脈通暢情況以及是否存在動靜脈瘺，然后超選擇插入2.7 F 微導管至腫瘤供血動脈內。先用碘化油乳劑（碘化油與阿霉素水溶液按體積2∶1 比例配制）緩慢注入腫瘤靶血管內，見血流減慢后脈沖式注入粒徑為100～300 μm 的CalliSpheres 載藥微球（1 瓶載藥微球加載60～80 mg 阿霉素），注射速度1～2 mL/min。碘化油單次用量不超過20 mL，阿霉素劑量根據患者體表面積和腫瘤大小換算。栓塞終點為腫瘤實質染色消失，微導管尖端對比劑滯留或供血動脈主干呈“干樹枝”狀，等待5 min 后再次造影，如腫瘤實質染色仍可見則追加同樣大小的空白微球（8 Spheres）栓塞，直至靶血管血流中斷或腫瘤染色完全消失。

1.2.2 術后處理 圍手術期對伴有HBsAg 陽性患者給予抗病毒治療，患者介入術后常規給予保肝、止吐、鎮痛等支持治療，酌情予抗感染治療，針對術后出現的常見不良反應（疼痛、發熱、惡心、嘔吐等）予以對癥處理。記錄患者術后的不良反應及其它并發癥（肝腎功能衰竭、肝膿腫、膽汁瘤、肝破裂、消化道出血、骨髓抑制等）的發生情況。

1.2.3 隨訪 術后7 d、1 個月復查肝功能（AST、ALT、ALB、TBIL）和AFP 并與術前比較，術后1、3和6 個月復查腹部增強CT（或MRI），采用改良實體瘤療效評價標準（mRECIST）對腫瘤病灶進行評價，具體分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）和疾病進展（PD），根據CR+PR 計算疾病緩解率，根據CR+PR+SD 計算疾病控制率。根據腫瘤復查結果并結合患者全身狀況決定是否再次行TACE 治療或聯合其他標準治療以及下次隨訪間隔時間。

1.3 統計學分析

采用SPSS17.0 統計學軟件進行數據分析。計量資料采用±s 表示，術前、術后肝功能指標及AFP 比較采用配對t 檢驗或Wilcoxon 符號秩檢驗。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 技術資料

本組14 例患者均成功接受CalliSpheres 載藥微球聯合碘化油TACE 治療，技術成功率100%。碘化油的平均用量為（12.21±4.17）mL，載藥微球平均用量為（0.86±0.16）g，其中11 例患者使用不超過1 瓶載藥微球即達到栓塞終點，3 例患者使用1 瓶載藥微球后未能達到栓塞終點，后加用同樣大小的空白微球行補充栓塞治療。從患者第1 次TACE 手術后隨訪至少6 個月以上，末次隨訪時間2018 年12 月31 日，隨訪期間有2 例患者術后腫瘤復發，其中1 例患者術后6 個月隨訪時肝內新發2枚病灶，另1 例患者術后腫瘤全身多處轉移（肝內、肺、腰椎），在術后8 個月時因多臟器功能衰竭死亡，13 例患者生存。

2.2 臨床療效

采用mRECIST 標準對患者術后的影像資料進行評價，14 例患者術后疾病緩解率和控制率見表2。

表2 患者術后療效評價（mRECIST 標準） 例數（%）

2.3 治療前后肝功能及AFP 變化

14 例患者術后7 d、術后1 個月AFP 均有不同程度下降，術后1 個月的AFP 值與術前比較差異具有統計學意義（P ＜0.05），其中有3 例術前AFP ＞200 μg/L 在術后1 個月時AFP 已恢復正常。術后7 d 患者ALT、AST 及總膽紅素（TBIL）明顯升高，白蛋白（ALB）有所下降，ALT、TBIL、ALB 與術前比較差異有統計學意義（P ＜0.05），但AST 與術前比較差異無統計學意義（P＞0.05）。術后1 個月時，ALT、AST、TBIL、ALB 基本恢復至術前基線水平，與術前比較差異無統計學意義（P ＞0.05）（詳見表3）。

2.4 術后不良反應及并發癥發生情況

患者術后生命體征均平穩，術后不良反應主要有輕度腹痛8 例（57.1%）、低熱4 例（28.6%）、惡心6 例（42.9%）、嘔吐5 例（35.7%），持續時間約1 周左右，經對癥處理后均得到緩解。術后均未出現肝功能衰竭、膽囊及胃腸道穿孔、消化道大出血、肝膿腫、肝癌破裂出血、骨髓抑制等嚴重并發癥。患者術后影像改變見圖1、2。

表3 患者術前與術后相關臨床資料比較 x±s

圖1 典型病例增強CT 及術中造影影像

圖2 門脈癌栓患者術前術后增強MRI 隨訪影像

3 討論

PLC 是我國最常見的惡性腫瘤之一。TACE 技術發展至今已有近40 年歷史，現已成為不能切除中晚期肝癌的一線治療方法，但由于TACE 不是一個規范化治療方案，目前對于最佳患者的選擇、栓塞劑以及化療藥物的選擇、治療的時機以及次數國內外尚無統一標準[8]。

在栓塞材料中，傳統的液體栓塞劑以碘化油最為經典，碘化油單獨使用或聯合明膠海綿顆粒是目前cTACE 最常用的栓塞材料。但碘化油栓塞時效相對較短，沉積后短期內易被血流沖刷，明膠海綿也具有可降解的特性，TACE 術后短期內腫瘤靶血管易再通、腫瘤易復發[9]。在載藥微球出現之前，曾嘗試使用微球（空白微球）聯合碘化油行TACE 治療中晚期肝癌并取得了較好的效果。徐彥哲等[10]一項meta 分析發現微球聯合碘化油治療肝癌可以顯著提高疾病控制率，近期療效優于單獨使用碘化油。本研究應用的CalliSpheres 載藥微球在空白微球的基礎上可吸附多種化療藥物并在局部緩慢釋放，能同時發揮永久性栓塞和局部化療的雙重作用，增加抗腫瘤效應的同時可減少全身不良反應[11-12]。徐文杰等[13]對60 例肝癌患者隨機分組研究發現，應用CalliSpheres 載藥微球聯合碘化油行TACE 術與傳統TACE 術（碘化油聯合明膠海綿）近期療效相當，但能明顯減少術后不良反應發生率。

本研究的結果表明，使用CalliSpheres 載藥微球聯合碘化油對大肝癌行化療栓塞，術后1、3 和6 個月的疾病緩解率分別為85.7%、78.6%、64.3%，疾病控制率分別為92.9%、92.9%、78.6%，與Wu 等[6]單用CalliSpheres 行DEB-TACE 得 出 的3、6 個 月 疾病緩解率83.3%、62.5%，疾病控制率91.7%、83.3%和Golfieri 等[14]單用DC-Beads 行DEB-TACE 得出的1、3 個月疾病緩解率89.9%、74.7%，疾病控制率93.3%、79.7%基本相仿。本研究中患者術后7 d、術后1 個月復查AFP 較術前都有不同程度下降，也證明了治療的有效性。肝功能指標方面，患者術后7 d的ALT、AST 及TBIL 較術前有輕度升高，ALB 較術前有所下降，但在術后1 個月時都已基本恢復至術前基線水平，與Wu 等[6]報道基本一致。雖然大多數患者在術后出現了輕度栓塞后綜合征，主要表現為輕度腹痛、低熱、惡心、嘔吐，但經對癥處理后均在1 周內得到緩解，術后均未出現急性肝功能衰竭、膽囊及胃腸道穿孔、消化道大出血、肝膿腫、肝癌破裂出血、骨髓抑制等嚴重并發癥，說明只要注意術中超選擇插管以及避免誤栓膽囊動脈，使用載藥微球聯合碘化油治療大肝癌是安全的。

體積較大的肝癌組織往往血供豐富，供血動脈迂曲、增粗，且常有多支血管參與供血，若單用載藥微球行DEB-TACE 治療，往往需要不止一瓶載藥微球才能達到栓塞終點；若單用碘化油行cTACE 治療，術中碘化油的用量也較大。載藥微球價格昂貴，特別是對于經濟欠發達的西部地區患者而言，往往難以承受多瓶載藥微球帶來的經濟負擔；雖然碘化油價格相對便宜，但過量使用碘化油會產生威脅生命的嚴重不良事件[15]。本研究使用CalliSpheres載藥微球聯合碘化油治療大肝癌，術中碘化油平均用量（12.21±4.17） mL，載藥微球平均用量（0.86±0.16） g（均只使用1 瓶載藥微球），兩者聯合使用可明顯減少單獨使用的劑量。有研究表明，肝臟腫瘤組織微血管直徑約為7～400 μm，碘化油具有肝癌細胞的親和性，能栓塞直徑約為40～70 μm的腫瘤末梢動脈和血管床[16-17]。本研究選用的粒徑100～300 μm 載藥微球不易進入正常肝臟終末小動脈（內徑為20～50 μm）及肝竇（寬為7～15 μm）內，可避免異位栓塞加重肝臟損害。本研究中先用碘化油栓塞，可較準確地判斷腫瘤分布范圍，發現一般影像檢查難以發現的小病灶，后用載藥微球逐級栓塞腫瘤血管，可彌補碘化油栓塞不徹底的缺點，同時發揮載藥微球緩慢釋放化療藥物的優點，明顯延長化療藥物對腫瘤的作用時間。兩者聯合使用，能達到更加徹底、持久的化療栓塞。且栓塞劑直徑越小對PVTT 的栓塞效果更好[18-19]。本研究中3 例患者術前腫瘤侵犯門靜脈分支，按程氏分型PVTT Ⅰ型2 例、Ⅱ型1 例，肝功能Child-Pugh A 級2 例，B級（7 分）1 例，術后有2 例出現輕度腹部疼痛，1 例發熱（38.1℃），經對癥治療后3～5 d 癥狀消失，未出現肝功能衰竭等嚴重并發癥。術后影像隨訪時可見門靜脈癌栓內有部分碘油沉積，2 例患者術后3個月復查時見癌栓體積縮小，其中1 例術后6 個月復查時見癌栓消失，門靜脈右支恢復通暢。說明載藥微球聯合碘化油對伴有門靜脈癌栓的大肝癌治療有效，碘化油能發揮其親腫瘤的特點更易進入供血動脈細小的癌栓組織中，加上載藥微球協同栓塞，可使栓塞更加徹底，從而延緩腫瘤進展，改善預后。由于本研究僅納入了PVTT Ⅰ型及Ⅱ型患者，且Ⅱ型患者的門靜脈右支并未完全阻塞，雖然術后并未發生嚴重肝功能損傷，但可能與腫瘤侵犯門靜脈較輕、術前肝功能儲備良好等有關，所以載藥微球聯合碘化油行TACE 治療大肝癌合并門靜脈癌栓的療效及安全性尚需進一步大規模研究證實。

綜上所述，CalliSpheres 載藥微球聯合碘化油治療大肝癌有良好的近期療效，安全可行，在達到與DEB-TACE 相似效果的同時能減少載藥微球劑量，從而減輕患者經濟負擔，值得臨床推廣。本研究也存在一些不足之處：屬于回顧性分析，且納入病例較少、隨訪時間不長等。CalliSpheres 載藥微球聯合碘化油治療大肝癌的遠期療效也尚待臨床多中心、大樣本的進一步研究。