經皮膽道支架聯合125I 粒子條腔內植入治療惡性梗阻性黃疸的療效分析

徐紅豆，周衛忠，劉 圣，周春高，夏金國，張 衛，施海彬

惡性梗阻性黃疸是由各種惡性腫瘤（膽管癌、胰腺癌、膽囊癌、壺腹癌，和肝原發、轉移癌等）導致的不同部位的膽管狹窄或閉塞。大部分惡性梗阻性黃疸在確診時已失去了手術指征[1]。對于晚期惡性梗阻性黃疸患者，目前最主要的姑息治療方法是膽道金屬支架植入術[2]。然而，腫瘤生長可導致植入的金屬支架閉塞，盡管現有的覆膜支架（金屬支架）可以阻止腫瘤向內生長，但有支架易移位、增加胰腺炎和膽囊炎風險的弊端[3]。近年，有研究報道了125I 聯合金屬支架用于治療惡性梗阻黃疸,可能會延長患者生存期及支架通暢時間[4-6]，值得進一步探討其臨床價值。但病例數樣本量較少，且125I 粒子植入膽管的方法也不同。本研究通過分析在2015 年11 月至2018 年2 月期間采取膽道支架聯合或不聯合125I 粒子條治療的142 例惡性梗阻性黃疸患者的臨床資料，進一步評估125I 聯合金屬支架治療惡性梗阻性黃疸的安全性和有效性。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 一般資料 收集2015 年11 月至2018 年2月收治我科的147 例惡性梗阻性黃疸進行單純支架植入或支架聯合125I 粒子植入的患者。本研究的納入標準是：①基于實驗室檢查和影像學或病理學結果診斷為惡性梗阻性黃疸；②失去外科手術機會；③中性粒細胞計數≥1.5×109/L；④血小板計數＞40×109/L；⑤凝血酶原時間較正常值延長＜3 s。排除標準： ①入院前接受過膽道外引流或膽道支架置入。依據納入排除標準，5 例患者被排除于本研究之外，其中2 例失訪，其他3 例入院前在外院接受外引流。在符合納入標準的142 例患者中，92 例患者接受了單純支架植入（對照組），50 例患者接受了支架植入聯合125I 粒子條植入（實驗組）。惡性梗阻性黃疸的病因是膽管癌（52 例）、膽囊癌（16 例）、胰腺癌（22 例）、肝細胞癌（17 例）、胃癌（19 例）、壺腹癌（1 例） 和肝門淋巴結轉移（15 例）。診斷基于病理結果的有79 例患者以及基于影像學和實驗室檢查結果的有63 例患者。所有患者臨床表現為全身皮膚及鞏膜黃染，伴有或不伴有皮膚瘙癢、惡心、食欲差、陶土樣便等。膽道梗阻部位：其中102 例患者的狹窄部位于近端膽管（肝門部），36 例患者病變位于中段膽管和遠端膽管，以及4 例患者位于吻合部位。根據Bismuth 分型，61 例屬于Ⅰ型，31 例屬于Ⅱ型，10 例屬于Ⅲ型。兩組患者的基線特征列于表1，兩組間差異無統計學意義（P＞0.05）。

表 1 兩組患者的基線資料

1.1.2 操作器械 本研究使用的125I 粒子（北京原子高科技，北京，中國），粒子放射性活度為0.8 mci，半衰期為59.43 d。粒子直徑0.8 mm，長4.5 mm。 主要光子發射是27.4 或31 keV 的X 射線和35.5 keV的γ 射線。在該研究中使用3 種裸自膨脹金屬支架［E-Luminexx（Bard Peripheral Vascular，Tempe，AZ），SMART（Cordis，Milpitas，CA），Zilver（Cook，Bloomington，IN）］，直徑8 mm，長度40～100 mm。

1.2 方法

1.2.1 術前準備 術前完善患者常規肝、腎功能、凝血功能及血常規和CT 或MR 等檢查，在增強計算機斷層掃描（CT）和/或MR 胰膽管造影（MRCP）上評估膽管狹窄情況及腫瘤大小。術中使用羥考酮靜脈鎮靜用于減輕手術期間的疼痛。

1.2.2 碘粒子條的制備 使用以下公式計算用于植入的125I 粒子的數量：N =支架長度/4.5。如果支架部分位于在Vater 的壺腹上，則根據膽管中支架的長度計算碘粒子數。將碘粒子線性裝載于4 F 導管中，切割導管以匹配碘粒子的長度，然后用加熱的血管夾密封導管兩側殘端。

圖1 88 歲老年女性，膽管癌伴梗阻性黃疸粒子條植入過程

1.2.3 操作步驟 用22 G Chiba 針（Cook，Bloomington，IN）刺穿肝內膽管，引入套管造影了解膽管情況,選擇合適膽道分支，透視下調整穿刺路徑，穿刺成功后，植入0.018 英寸微導絲，退出Chiba 針，交換入6 F三件套管鞘，將三件套管鞘送入肝總管內，植入0.038英寸超滑導絲，經導絲植入5 F 長鞘，在長鞘內植入另一導絲，注入少量稀釋對比劑將長鞘退出并經一根導絲進入至膽管內，遠端位于膽總管遠端，經另一導絲植入金屬支架釋放系統，支架末端應比狹窄節段長1.5～2 cm，透視下精確定位，跨過狹窄處釋放金屬支架。實驗組則邊退鞘邊送入125I 粒子條，使其位于狹窄部位，后經外鞘注入少量稀釋對比劑，顯示金屬支架開放良好，對比劑順暢進入腸道，粒子條與支架重疊，退出導管鞘至膽管外，再次膽管造影以驗證支架通暢，最后用明膠海綿條裝入鞘內，邊退鞘邊推進海綿條以充填穿刺路徑。術后予以保肝、抗感染、加強營養 和對癥支持治療。圖1。

1.2.4 療效評價方法及隨訪 ①技術成功被定義為單純支架或支架聯合碘粒子條順利植入膽管狹窄段，植入后對比劑可順暢地通過支架進入腸道。②臨床成功定義為支架植入后1 周內血清膽紅素水平與術前基線相比降低20%。術后并發癥根據美國介入放射學會 2003 年制定的并發癥分級標準，所有并發癥分為嚴重和輕微并發癥[7]。嚴重并發癥定義為需要積極治療、提高護理級別、住院時間延長（＞ 48 h）可能導致永久性功能障礙或死亡者。其他并發癥被認為是輕微的。隨訪包括門診和電話訪談。術后1 周復查肝功能、血常規等，評估退黃療效，然后每2 個月進行電話采訪以了解患者生存及支架通暢情況。隨訪終點至2018 年2 月或至患者死亡。

支架通暢期定義為初始支架植入和黃疸復發之間的時間間隔，或者沒有黃疸證據的患者的末次隨訪或死亡。如果患者死亡前沒有復發黃疸，則認為支架通暢期與生存期相同。生存期為從最初的支架植入到任何原因死亡時間或患者最后1 次隨訪時間。

1.3 統計學方法

兩組間計量資料采用獨立兩樣本T 檢驗（Independent. Samples T Test），P＜0.05 為差異具有統計學意義。卡方檢驗或Fisher 精確檢驗用于比較分類變量，具體取決于等級水平。通過Kaplan-Meier 方法計算支架通暢時間及生存期并通過對數秩檢驗進行比較。所有統計分析均使用SPSS 20.0版軟件（SPSS，Chicago，Illinois，USA）進行。

2 結果

2.1 術后療效評價

①兩組的所有患者均成功完成手術。在實驗組中，37 例患者接受了植入了1 枚支架，另外13例接受了2 枚支架; 而對照組的80 例患者接受了1 枚支架，其余12 例患者接受了2 枚支架。實驗組中，2 例患者因肝左葉萎縮（Ⅲ型）和2 例患者因肝左葉腫塊較大（Ⅱ型和Ⅲ型）僅進行單側支架植入術。在對照組中，3 例患者因有肝左葉萎縮（Ⅱ型和Ⅲ型），4 例患者（Ⅱ型和Ⅲ型）因肝左葉腫塊較大，3 例患者（Ⅱ型）具有肝左葉切除病史僅接受了單側支架植入術。兩組中最常用的支架尺寸分別為8 mm×60 mm 和8 mm×80 mm 的支架，占實驗組支架的90.2%和對照組的89.4%。實驗組每例平均植入15 顆碘粒子（范圍8～22）作為粒子條植入膽管。②兩組的臨床成功率相似［實驗組94.0%（47/50），對照組95.6%（88/92）］。10 例患者血清膽紅素水平降低20%時間超過了1 周。對照組中的1 例患者在手術后1 周內膽紅素水平明顯升高，并進行了再次介入治療（先前阻塞的支架內植入了新的支架）。與手術前的實驗室指標相比，術后1 周肝功能包括總膽紅素，直接膽紅素，丙氨酸轉氨酶和天冬氨酸轉氨酶顯著降低（P ＜0.05），但兩組間術后1 周肝功能變化無統計學差異（P＞0.05）。見表2。

表 2 兩組手術前和術后1 周肝功能

2.2 并發癥

實驗組的6 例患者和對照組的7 例患者分別發生輕微并發癥。其中3 例患者發生胰腺炎以及4 例患者在藥物治療過程中發生膽管炎。4 例患者出現膽道感染。2 例出現穿刺口膽汁漏，對于嚴重并發癥僅發生在對照組的1 例患者中。該患者出現嚴重的膽道出血并伴有胃腸道出血，并在1 d 后對穿刺引起的假性動脈瘤進行超選擇性肝動脈栓塞。

2.3 支架通暢時間和生存分析

實驗組和對照組組支架通暢期中位數分別為226 d 和86 d，差異有統計學意義（見圖2，P ＜0.001）。出院后，實驗組患者的中位隨訪時間為5.2個月（2～12.5 個月），對照組為7.8 個月（2～12.5個月）。實驗組6 例患者復發梗阻性黃疸，對照組5 例復發阻塞性黃疸。實驗組中2 例患者再次植入新支架，2 例患者接受外引流，1 例患者因大量腹水及一般狀況差而僅接受保守治療。對照組中，對4 例患者進行了支架再植入，1 例患者進行了外引流。實驗組的中位總生存期為194 d，而對照組的中位總生存期為117 d，差異有統計學意義（P =0.017，見圖3）。實驗組中的26 例患者和對照組中的71 例患者死亡。死亡原因包括實驗組的疾病進展（n=13）、肝衰竭（n=5）、多臟器功能衰竭（n=3）、感染（n=3）、消化道出血（n=2），而在對照組中，原因是疾病進展（n=38、肝功能衰竭（n=12）、多臟器功能衰竭（n=9）、感染（n=7），消化道出血（n=5）。

圖2 兩組患者支架通暢時間

3 討論

圖3 兩組患者生存時間

目前治療惡性梗阻性黃疸的方法主要包括經皮肝穿膽道引流術及經皮肝穿膽道金屬支架植入術等。與膽道外引流術相比，膽道支架植入術有以下優點：①近似生理性膽汁引流，避免了電解質紊亂，對患者消化功能影響較小；②能有效地提高患者生活質量，降低了感染發生的風險[8]。經皮膽道支架植入術已經成為緩解惡性梗阻性黃疸的主要方法，但惡性腫瘤的生長是引起金屬裸支架再狹窄的主要原因，直接影響了惡性梗阻性黃疸的療效及預后[9-12]。雖然現有的覆膜金屬支架可能會延長支架通暢期。然而，它比裸支架更容易發生支架移位、甚至脫落，并產生膽囊炎，胰腺炎和其他并發癥[13]。此外，覆膜支架只能機械性地阻止腫瘤向內生長；如果能同時具有導致腫瘤消退的功能將會有更好的效果。如何在支架的基礎上，有效控制膽管內腫瘤生長成為延緩支架再堵的關鍵。

125I 粒子是近年來研制出的新的微型低劑量率粒子源，具有破壞腫瘤細胞核DNA 雙鏈，使腫瘤失去增殖能力等特點，并且靶區內劑量很高，而周圍正常組織由于射線迅速衰減而很低，且125I 粒子植入治療惡性實體腫瘤也逐漸成為目前研究的熱點[14-15]。125I 粒子在惡性梗阻性黃疸治療中具有如下優點：①125I 粒子對膽管腫瘤具有持續照射殺傷作用，使瘤體增長變緩甚至縮小，從而達到姑息治療作用；②125I 粒子體積較小使得它容易被植入到膽管；③可以向鄰近的腫瘤組織提供高劑量的輻射，同時避免了遠處正常組織受到損害[16]。文黎明等[17]通過對食管癌患者125I 粒子植入術后進行0、1、2m 距離的放射活度測定證明125I 粒子在照射區外劑量衰減快，不會引起周圍器官損傷，極易防護。 近年，已有研究報道125I 粒子條聯合支架用于治療惡性梗阻性黃疸。但這些研究中病例數較少，且術者采用的125I 粒子植入方式也不盡相同。常鋼等[18]將膽道支架聯合125I 粒子條植入治療惡性膽道梗阻，結果顯示術后梗阻性黃疸癥狀逐步改善，未發生與手術相關的嚴重并發癥。目前有3 種方法將125I 粒子固定在膽管中：①將粒子固定在支架和膽管壁之間；②將粒子固定在支架上；③通過支架將引流導管中的粒子固定。Chen 等[19]首先報道了通過支架將碘粒子固定在引流導管中的技術，發現實驗組的支架平均開放時間明顯長于單純支架組（10.2 個月對7.2 個月）。后來一項使用相同技術的研究不僅證實了上述結果，而且還發現實驗組的患者存活時間長于單獨支架組[20]。戴真煜等[21]報道了一種將125I 粒子條固定在支架和膽管壁之間的技術，并且使患者在支架通暢和生存方面明顯獲益。Zhu 等[4]評估了一種可以裝載125I 粒子的新型輻射支架，并證明實驗組支架通暢期和患者生存期明顯長于對照組（7.4 個月對2.5 個月；7.4 個月對2.5個月）。本研究采用了在戴真煜等[21]研究中類似的技術，并且發現實驗組的中位支架通暢期和總體生存期明顯長于對照組（7.5 個月對2.8 個月； 6.5 個月對3.9 個月）。與另外兩種技術相比，將125I 粒子固定在支架和膽管壁之間的技術具有幾個優點。首先，使用該技術的患者不需要插入外引流導管避免了體液的流失及更換外引流管的不便，因此他的生活質量得到了很大改善。 其次，新型裝載碘粒子支架的雙支架設計不適用于Ⅲ級或Ⅳ級肝門部狹窄患者[22]。除此之外，既往研究中碘粒子條長度比狹窄段長約1.8 cm[23]，而在本研究中，125I 粒子條的長度與支架長度相同，除非支架穿過Vater 的壺腹。（碘粒子條的長度等于膽管中支架的長度）。因為較長的碘粒子條包含更多的碘粒子，它可以提供更高的輻射劑量并且可以在抑制腫瘤生長和正常組織增生方面具有更好的效果。本研究中的嚴重和輕微并發癥發生率與之前的研究相似[24]。接受碘粒子條聯合支架的患者并沒有比僅接受支架的患者發生更多的并發癥，這表明碘粒子條在膽管中的植入是安全的。

本研究有其局限性：①這是一項回顧性研究，因此沒有隨機化，患者選擇可能存在偏差。事實上，對照組中的大多數操作是在研究早期進行的，而實驗組是在研究后期進行的。②本研究沒有評估腫瘤對碘粒子輻射的應答反應，因為使用RECIST 標準很難評估病變[25]。③本研究中，碘粒子數目的選擇針對不同的病理類型及不同部位腫瘤療效是否存在差異尚需進一步研究。

綜上所述，本研究的初步結果表明，金屬支架和125I 粒子條的組合在惡性梗阻性黃疸的治療中是有效和安全的，這不僅可以提高支架通暢率，還可以延長患者的生存期。