TIPS 聯合125I 粒子植入治療肝癌門脈主干癌栓及合并癥的效果

張 玥，王 濤，岳振東，趙洪偉，王 磊，范振華，何福亮，吳一凡，劉福全

門靜脈癌栓是原發性肝癌（PHC）晚期重要特征之一，主要是由肝癌細胞隨血液逆流入門靜脈所致，有文獻報道肝癌門靜脈癌栓的發生率為44%～66.2%[1-2]，其中門靜脈主干癌栓約占癌栓的2.6%[3]。在門靜脈癌栓的各種類型中，門靜脈主干癌栓的治療有一定的難度，其自然生存期只有2.7～4 個月[3]，嚴重影響肝癌的預后。近年125I 粒子治療門靜脈主干癌栓獲得了廣泛的關注，可有效地縮小癌栓體積[4]。門靜脈主干癌栓可導致多種并發癥，其中較常見的是門靜脈高壓及其所致的并發癥——腹水及消化道出血等。TIPS 治療門靜脈高壓及其并發癥具有較好的療效[5]。本研究旨在探究TIPS 聯合125I 粒子治療門靜脈主干癌栓及其并發癥的療效。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2011 年1 月至2016 年3 月在北京大學第九臨床醫學院介入治療科接受TIPS 治療原發性肝癌門靜脈主干癌栓合并門靜脈高壓的患者102 例，患者肝癌的巴塞羅那分級（Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC）均為C 級。納入標準：①年齡18～70 歲；②按照中國抗癌協會制定的原發性肝癌診斷標準[6]，確診為原發性肝癌合并門靜脈主干癌栓；③存在TIPS 手術指征，如：保守/內鏡治療無效的急性或反復靜脈曲張出血、預防性再出血、不適合內鏡治療的脈曲張出血、難治性肝硬化腹水/胸腔積液。排除標準：①有TIPS 禁忌證[7]；②術前預估需要經過腫瘤建立分流通道的患者；③預期壽命小于3 個月。本組102 例患者中45 例行單純TIPS術（對照組），57 例行TIPS 術聯合125I 放射粒子植入術（研究組），兩組的一般資料差異無統計學意義，具有可比性，見表1。本研究通過我院倫理委員會審批，患者及家屬治療前均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 術前準備 術前進行血常規、尿糞常規、肝腎功能、凝血功能、血氨、心電圖、肝脾超聲、肝血管超聲、腹部增強CT 和/或MR 檢查、胃鏡和/或鋇餐上消化道造影檢查，針對少見肝硬化原因，進行特殊檢查。排除潰瘍及其他疾病引起的消化道出血。適當糾正肝功能、凝血功能及血小板計數等，以適應TIPS 手術要求。向患者及家屬交代手術效果和風險，并簽訂手術知情同意書。

1.2.2 手術操作

1.2.2.1 術前影像學分析：分為兩種情況，①影像學顯示肝內門靜脈完全通暢或部分通暢（癌栓沒有完全堵塞血管），先行經股動脈穿刺，通過股動脈進行腸系膜上動脈或脾動脈插管造影，間接門靜脈造影定位后，再進行TIPS 術，如果沒有成功，可選擇TIPS 聯合經皮肝穿刺門靜脈；②影像學顯示肝內門靜脈不通（癌栓完全堵塞血管），可直接進行經皮肝穿刺門靜脈，成功后于門靜脈內留置導管作為門靜脈標記，再進行TIPS 術。

1.2.2.2 單純TIPS 術：常規穿刺右頸內靜脈插管至下腔靜脈及肝靜脈造影，更換RUPS-100（美國，COOK 公司），選擇合適的位置和角度經肝靜脈或肝段下腔靜脈穿刺肝內門靜脈，經導管手推對比劑或造影證實導管在門靜脈內，將套裝置入肝內門靜脈內，經RUPS-100 外鞘置入2 根（或3 根）超滑長導絲至脾靜脈和腸系膜上靜脈內各1 根，留置導絲，拔出外鞘，經1 根（或2 根）導絲插入4 F 造影導管至癌栓的遠端血管內，經另1 根導絲重新置入RUPS-100 套裝至門靜脈內，經外鞘將5 F 豬尾導管置入脾靜脈或腸系膜上靜脈，進行門靜脈造影并測量門靜脈壓力。更換導管栓塞曲張靜脈。再沿導絲引入球囊（直徑7、8、10 mm）進行擴張預分流通道，然后植入支架（美國，BARD 公司Fluency 覆膜支架，直徑為7、8、10、12 mm）建立分流通道。如果癌栓遠端門靜脈直徑超過12 mm，遠端植入12 mm 支架覆蓋癌栓，肝實質及近端植入8 mm 支架（若Child-Pugh評分超過11 分的，應用7 mm 支架）；如果癌栓遠端門靜脈直徑≤12 mm，則遠端植入10 mm 支架覆蓋癌栓，肝實質及近端植入8 mm 支架（若Child-Pugh評分超過11 分的，應用7 mm 支架），支架遠端要超過癌栓至少1 cm，分流道全程應用覆膜支架。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2.2.3 TIPS+經導管125I 放射粒子植入術：在如上TIPS 基礎上，進行125I 粒子植入術。成功建立分流道后，將支架與癌栓之間的導管與粒子釋放槍鏈接，緩慢后退導管的同時，經導管釋放125I 粒子（中國，同幅股份有限公司），直至門靜脈主干及分支癌栓的近端，放射粒子在全部癌栓內盡可能連續整齊排列。植入粒子完畢后，再次測量門靜脈壓力及門靜脈造影。如果與經皮肝穿刺門靜脈聯合應用，TIPS 完成后，拔出經皮經肝穿刺門靜脈導管，在拔出過程中，嚴格封堵肝穿刺通道，以免腹腔或胸腔出血。

125I 粒子的放射半徑為2 cm 左右，放射范圍為粒子周圍360°無死角，可以覆蓋癌栓的各個位置。植入粒子數的計算公式：癌栓梗阻段長度（mm）/4.5+2，本次使用的125I 粒子的長為（4.5±0.5） mm，直徑為（0.8±0.05） mm。

1.2.3 腫瘤治療

1.2.3.1 TACE 或TAE：對于Child-Pugh A 級的患者，可于門靜脈支架植入前或后根據病灶的大小及供血情況應用TACE。栓塞劑為碘化油3～30 mL；吡柔比星30～50 mg、羥基喜樹堿10～20 mg。對于Child-Pugh B 級的患者行TACE 的劑量如下，栓塞劑為碘化油5～25 mL；吡柔比星10～20 mg、羥基喜樹堿5～10 mg；對于Child-Pugh C 級的患者，在TIPS 或TIPS 聯合粒子術后待肝功能恢復，再進行TAE。Child-Pugh C 級主要是頑固性腹水的患者，14 例C 級患者術后10～30 d 恢復B 級，8 例恢復A 級。1 例B 級患者術后肝功能降為C 級，主要是腫瘤較大，已進行3 次TACE，對肝臟已經有損傷，TIPS 后加重了損傷造成。操作時經右（常規）或左股動脈穿刺插管，肝動脈造影后，將導管選至病灶直接供血動脈，盡量接近病灶，進行栓塞及灌注化療藥物，根據腫瘤病灶的大小、動脈供血情況及肝功能狀態，決定治療的間隔和治療的次數，一般1～6 個月進行1 次。

1.2.3.2 RFA 術：對于病灶直徑≤5 cm 且病灶供血豐富的患者，先進行TACE 或TAE 后，間隔3～15 d（根據患者的反應情況），再實施RFA；對于病灶直徑＞5 cm 的患者，在行1 次或數次TACE 或TAE 后，待影像學顯示病灶沒有肝動脈供血或導管無法進入病灶供血動脈，對影像學顯示存活的部分病灶再行射RFA 術。

1.2.3.3 靶向治療：本組102 例患者中有39 例在術后應用索拉菲尼進行治療，400 mg 口服，2 次/d，療程6 個月，可根據情況減量至600、400、200 mg/d。18 例完成全療程治療，21 例由于腫瘤晚期、死亡、不良反應重、經濟問題等沒有完成全療程。

1.2.4 隨訪及觀察指標 除針對腫瘤治療的系統隨訪外，TIPS 術后3、6、12、18、24 個月分別復查和隨訪，獲得患者的血尿糞常規、生化、凝血、肝血管超聲、粒子分布情況等指標，在隨訪過程中觀察患者的生存質量及生存時間，對于不能定期復查的患者通過電話和微信進行隨訪等。

由2 名副高職稱以上醫師分別結合術前和術后影像學表現，依據下述標準進行MPVTT 療效評價，如評價結果不一致則共同討論決定，同時觀察治療前后門靜脈主干的通暢情況：完全緩解（CR），影像學示門靜脈主干癌栓不顯示；部分緩解（PR），影像學示門靜脈主干癌栓的直徑較術前縮小，并且沒有向門靜脈遠端發展；病灶穩定（SD），影像學示門靜脈主干癌栓的直徑較術前變化不大，且沒有向門靜脈遠端發展；病灶進展（PD），影像學顯示向門靜脈遠端發展或門靜脈主干癌栓的直徑較術前增大。觀察指標及臨床療效評價參考mRECIST[8]，標準緩解率=（CR+PR）/治療例數×100%，總有效率=（CR+PR+SD）/治療例數×100%。

1.3 統計學方法

應用SPSS19.0 進行統計學分析，兩組患者的年齡、門靜脈壓力采用±s 表示，兩組間比較采用t 檢驗，分流前后門靜脈壓力比較采用配對t 檢驗；性別、肝硬化病因、門脈主干癌栓的類型、主要臨床癥狀、Child-Pugh 分級、癌灶數量、癌灶直徑分類、索拉菲尼應用情況、是否進行過硬化治療、TACE/TAE 治療次數、射頻消融次數、標準緩解率、總有效率采用例（%）表示，兩組比較采用χ2檢驗；累積生存率、分流道再狹窄率、癥狀復發率比較采用Log-rank 檢驗，采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組的術中情況比較

研究組每例患者植入粒子數31～65 顆，平均每例（43.2±8.7）顆。兩組均無死亡及嚴重合并癥發生，典型病例見圖1、2。兩組在分流后的門靜脈壓力均低于分流前，差異有統計學意義，見表2。

2.2 兩組的治療效果比較

全部患者隨訪2 年。研究組隨訪期間125I 粒子脫落移位至肺內12 例，但無肺部癥狀。研究組的標準緩解率和總有效率均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.001），見表3。

圖1 典型病例1（男，56 歲，原發性肝癌，門靜脈主干癌栓合并急性消化道出血）行TIPS+經導管125I 粒子植入術治療前后

圖2 典型病例2（男，61 歲，原發性肝癌，門靜脈主干癌栓合并消化道出血，內鏡下硬化治療兩次后仍然出血）行TIPS+經導管125I 粒子植入術

表2 兩組分流前后的門靜脈壓力比較（ x ±s）

表3 兩組療效比較

2.3 兩組的預后情況比較

術后6、12、24 個月，研究組的累積生存率分別為：78.9%（45/57）、43.9%（25/57）、15.8%（9/57）高于對照組的66.7%（30/45）、24.4%（11/45）、4.4%（2/45），差異有統計學意義（P=0.017），見圖3。研究組和對照組的中位生存期分別為11.76（95%CI：9.41～14.11）個月和7.3（95%CI：6.15～8.46）個月，研究組2 例術后13 及15 個月新發肺轉移，對照組2 例術后9 及17 個月新發肺轉移，差異無統計學意義（P＞0.05）。

圖3 兩組的術后累積生存率曲線

術后6 個月，研究組的分流道累積再狹窄率為8.8%（5/57），低于對照組的24.4%（11/45），差異有統計學意義（P=0.006）。研究組的癥狀復發率為10.5%（6/57），低于對照組的26.7%（12/45），差異有統計學意義（P=0.005），見圖4、5。

圖4 兩組的分流道再狹窄率曲線

圖5 兩組術后癥狀復發率曲線

3 討論

門靜脈癌栓在臨床上根據癌栓侵犯門靜脈部位的不同，一般分為Ⅰ～Ⅳ型，本文的研究對象是較嚴重的累及門靜脈主干的Ⅲ型癌栓的患者，患者多伴有肝硬化、分支癌栓或主干近端癌栓及腹水，不適合門脈支架植入術，適合TIPS 術，可以更好地降低門靜脈壓力，預防和治療門靜脈高壓癥，提高患者的生活質量，恢復肝功能，給患者原發灶的治療提供了機會，但該技術并不能控制腫瘤和癌栓的發展，因此，該技術的應用并未能明顯延長患者的生存期[9]。Liu 等[10]報道了一組手術成功率達97%的58 例因門靜脈癌栓行TIPS 手術治療的患者，結果顯示門靜脈癌栓程度重是肝癌預后的獨立危險因素，且TIPS是一種有效的緩解手段，但患者的術后生存期并沒有明顯延長。本研究中對照組的生存率與之前單純TIPS 加TACE 治療門靜脈高壓患者合并門靜脈癌栓的研究基本一致[11]，即合并門靜脈主干癌栓的患者生存率低。

近年來，應用放射性粒子治療門靜脈癌栓取得一定效果[12-14]。采用的放射源主要是125I，其產生的γ 射線，放射距離短，避免了外放射治療瘤栓局部放射劑量低、周圍正常組織損傷重等缺點，具有較高的放射準確度，降低了周圍正常組織受損的程度，提高了門靜脈癌栓的治療效果。Luo 等[12]比較了放射粒子125I+支架+TACE 與支架+TACE 治療門靜脈癌栓的效果，結果顯示前者的1、2、3 年的生存率分別為：41.4%、23.3%、6.2%，高于后者的10.3%、0%、0%；前者的中位生存期亦明顯長于后者[（9.9±0.9）個月對（4.9±0.5）個月]。Yu 等[14]應用125I+支架+TACE 與3-DCRT+支架+TACE 治療門靜脈癌栓，結果示前者1、2 年的生存率分別為48.8%、32.0%，高于后者的32.0%、11.3%；中位生存時間為（10.5±1.2）個月，高于后者的（9.5±1.8）個月；支架阻塞率為70.7%，低于后者的77.4%；支架通暢時間為（10.3±1.1）個月，長于后者的（8.7±0.7）個月。

以上文獻報道的入選病例均有嚴格的標準，如至少門脈一級分支通暢、肝功能Child-Pugh 分級為A 或B 級、沒有頑固性腹水等的患者，而且植入的粒子數是固定的，不能調整；自制粒子條或粒子支架植入門靜脈屬于臨床研究階段；對門靜脈分支的癌栓幾乎起不到作用；且只能緩解癌栓引起的門靜脈壓力，對肝硬化引起的門靜脈高壓不起作用，支架閉塞率高，在技術上相對容易。

本研究的病例與文獻報道有諸多不同，這些病例臨床癥狀比較重，如本組患者均合并門靜脈高壓癥（消化道出血、頑固性腹水等）、肝功能Child-Pugh分級C 級的患者占有一定的比率、合并相當的門靜脈一級分支堵塞的患者等經導管放射性粒子植入術并未給患者增加更大的風險，為防止放射粒子移位，行TIPS 時，遠端選擇直徑較大的全覆膜Fluency 支架（沒有選擇Viatorr 支架的原因：①當時沒有進入國內市場/醫院，不能使用；②Viatorr 支架前部有2 cm 長裸區，粒子會脫落和移位；③價格較貴）覆蓋癌栓，使支架與癌栓之間貼的緊密，使放射粒子固定良好，以免粒子脫落和移位。近端應用較小的支架，適當的限制分流，增加肝內灌注。這一技術的主要優點在于根據計算出的粒子數量及植入間距，可以適當調整，以達到治療的放射量和癌栓的全覆蓋（包括門靜脈分支內的癌栓-導管進入門靜脈分支植入粒子），對門靜脈分支的癌栓也起到與主干癌栓相同的治療作用，放射范圍和強度更加靈活。TIPS 技術和組織間粒子植入術已廣泛用于臨床，屬于臨床應用技術。同時該技術能顯著降低癌栓和肝硬化引起的門靜脈壓力，支架通暢率高，對提高主干癌栓的總體有效率有顯著意義，給部分患者（如Child-Pugh分級C 級）提供了治療原發病灶的機會（肝功能改善）。不足之處是粒子的排列并不十分均勻，可以適當增加粒子的數量加以彌補。

總之，TIPS 聯合經導管125I 放射性粒子植入治療門靜脈主干癌栓及其合并癥，具有良好的治療效果，既能治療和控制門靜脈癌栓，也能顯著降低門靜脈壓力，預防和治療門靜脈高壓癥。這一技術方式新穎，安全性高，對周圍組織損傷小。但由于粒子植入后的內放療作用，可能使得癌栓體積縮小、松解，支架與癌栓之間重新恢復部分血流，而導致125I 放射性粒子移位脫落至肺（本研究中12 例），盡管沒有引起臨床癥狀，仍需要大組病例的觀察，另外，粒子分布不十分均勻，需要適當補充粒子的數量，盡管本組病例沒有與粒子相關的并發癥，但由于放射劑量有所增加，對局部正常的組織或器官是否造成嚴重的損害，還需要進一步探討研究，也需要開展提高植入粒子均勻性的研究。