替諾福韋和恩替卡韋對(duì)老年慢性乙肝病人的抗病毒療效及對(duì)腎功能的影響

劉娜 張紹峰

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的并通過血液等途徑傳播的一種慢性肝臟疾病。 CHB 臨床表現(xiàn)多樣，部分病人可進(jìn)展為肝硬化，少數(shù)發(fā)展為肝癌導(dǎo)致病人死亡。 我國(guó)的老年肝病病人以病毒性肝炎為主，而其中超過50%的病人為CHB 或乙型肝炎肝硬化。 核苷(酸)類似物(nucleoside analogues，NAs)作為抑制HBV 復(fù)制的口服藥物因其高效性及便利性現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于臨床。美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)(AASLD)推薦替諾福韋(TDF)和恩替卡韋(ETV)作為CHB 抗病毒治療的一線藥物［1］。2013 年TDF 作為治療HBV 感染的藥物在國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)上市，2014 年被批準(zhǔn)用于青少年(12 歲以上)及成人CHB 的治療，其耐藥屏障高、HBV 抑制作用強(qiáng)，相較于其他NAs 耐藥的挽救治療仍有較好的療效［2］。 口服抗病毒藥物在人體內(nèi)均通過腎臟代謝［3］，而大于60 歲的老年病人使用TDF 對(duì)腎臟影響的相關(guān)報(bào)道較少。本研究回顧性分析使用TDF 或ETV 老年病人的臨床資料，比較兩者治療老年CHB 的療效及其對(duì)腎功能的影響，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集本院2014 ～2018 年診治的50例CHB 病人的臨床資料，男33 例，女17 例。 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015 年版)》［4］診治標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡60 ～70 歲；(3)NAs 初始治療或使用拉米夫定(LAM)等出現(xiàn)病毒學(xué)突破轉(zhuǎn)而換用TDF或ETV 的病人；(4)規(guī)律單藥使用TDF 或ETV 時(shí)間≥2 年。 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)重疊感染其他肝炎病毒或免疫缺陷病毒(HIV)者；(2)有其他肝損害原因，如嗜酒、自身免疫性疾病等；(3)合并慢性腎功能不全(CKD)或腎臟相關(guān)疾?。?4)合并惡性腫瘤等嚴(yán)重器質(zhì)性疾病。按病人使用的抗病毒藥物分為TDF 組(300 mg/d)22例和ETV 組(0.5 mg/d)28 例。

1.2 方法 (1)比較2 組病人治療前的社會(huì)學(xué)資料及乙型肝炎E 抗原(HBeAg)、HBV DNA、腎功能等數(shù)據(jù)。 (2)比較2 組病人治療3、6、12、18、24 個(gè)月時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答(HBV DNA ＜500 IU/mL) 比例及血清肌酐(serum creatitine， SCr)、估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)、β2-微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)、視黃醇結(jié)合蛋白(retinol-binding protein，RBP)等指標(biāo)水平變化情況。 生化指標(biāo)由我院檢驗(yàn)科采用羅氏全自動(dòng)分析儀測(cè)定；HBV DNA 定量分析由我院肝病研究室采用PCR 熒光探針法測(cè)定；eGFR 采用全國(guó)eGFR 課題協(xié)作組提出的腎臟病改良簡(jiǎn)化MDRD 公式計(jì)算：eGFR［mL/(min·1.73 m2)］＝186×［SCr(μmol/L)/88.4］－1.154×［年齡(歲)］－0.203×(女性×0.742)×(中國(guó)人×1.233)［5］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，2 組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(n)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。 以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組基線資料比較 2 組病人的人口學(xué)資料、HBeAg 陽(yáng)性率、HBV DNA 水平及各項(xiàng)腎功能指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。 見表1。

表1 2 組基線資料比較

項(xiàng)目 TDF 組（n＝22） ETV 組（n＝28）年齡（歲） 64.6±2.4 65.6±2.6男性（n，%） 13（59.1） 18（64.3）HBeAg 陽(yáng)性（n，%） 14（63.6） 21（75.0）HBV DNA（lgIU/mL） 5.54±0.85 5.87±0.92 SCr（μmol/L） 69.28±15.93 72.68±17.67 eGFR［mL/（min·1.73 m2）］ 102.98±20.49 104.41±23.01 β2-MG（mg/L） 2.37±0.61 2.25±0.69 RBP（mg/L） 34.81±11.84 32.33±10.55

2.2 2 組治療過程中HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率比較 2 組病人在使用TDF 或ETV 治療后，均出現(xiàn)了較好的病毒學(xué)應(yīng)答。 治療過程中2 組各時(shí)點(diǎn)HBV DNA 陰轉(zhuǎn)率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見圖1。 2 組病人在治療24 個(gè)月時(shí)均未出現(xiàn)病毒學(xué)突破。

圖1 2 組病人治療不同時(shí)間點(diǎn)HBV DNA 轉(zhuǎn)陰率比較

2.3 2 組病人治療過程中腎功能指標(biāo)水平比較 治療過程中，2 組各時(shí)點(diǎn)的SCr、eGFR 水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表2、3；治療18、24 個(gè)月時(shí)，TDF組病人的β2-MG 水平明顯高于ETV 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)，見表4；治療24 個(gè)月時(shí)，TDF 組的RBP 水平顯著高于ETV 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)，見表5。

表2 2 組病人治療過程中SCr 水平比較(，μmol/L)

表2 2 組病人治療過程中SCr 水平比較(，μmol/L)

組別 3 個(gè)月 6 個(gè)月 12 個(gè)月 18 個(gè)月 24 個(gè)月TDF 組（n＝22） 70.94±16.91 71.35±15.72 72.92±16.14 71.11±17.18 72.20±16.57 ETV 組（n＝28） 71.76±17.23 73.19±16.89 72.65±17.01 73.37±17.63 73.59±17.32

表3 2 組病人治療過程中eGRF 水平比較［，mL/(min·1.73 m2)］

表3 2 組病人治療過程中eGRF 水平比較［，mL/(min·1.73 m2)］

組別 3 個(gè)月 6 個(gè)月 12 個(gè)月 18 個(gè)月 24 個(gè)月TDF 組（n＝22） 103.58±18.77 102.34±20.16 102.79±19.41 101.67±20.78 99.52±21.46 ETV 組（n＝28） 105.23±19.43 104.29±19.72 105.85±21.35 107.48±22.63 106.71±23.07

表4 2 組病人治療過程中β2-MG 水平比較(，mg/L)

表4 2 組病人治療過程中β2-MG 水平比較(，mg/L)

注：與TDF 組比較，*P＜0.05

組別 3 個(gè)月 6 個(gè)月 12 個(gè)月 18 個(gè)月 24 個(gè)月TDF 組（n＝22） 2.51±0.58 2.47±0.60 2.64±0.63 2.83±0.62 2.87±0.67 ETV 組（n＝28） 2.33±0.63 2.42±0.68 2.39±0.65 2.44±0.67* 2.49±0.71*

表5 2 組病人治療過程中RBP 水平比較(，mg/L)

表5 2 組病人治療過程中RBP 水平比較(，mg/L)

注：與TDF 組比較，*P＜0.05

組別 3 個(gè)月 6 個(gè)月 12 個(gè)月 18 個(gè)月 24 個(gè)月TDF 組（n＝22） 35.82±11.15 35.27±10.87 37.31±12.23 38.86±11.72 40.87±12.93 ETV 組（n＝28） 34.19±11.67 34.86±12.41 35.70±13.35 36.27±11.78 35.43±13.04*

3 討論

目前NAs 已廣泛應(yīng)用于臨床，不但具有高效抑制HBV DNA 復(fù)制、降低病毒載量的能力，還有改善肝組織病變、逆轉(zhuǎn)肝臟纖維化、降低肝癌發(fā)病率的作用，且耐受性良好，使用方便，已成為CHB 治療的主要藥物。NAs 雖然能快速抑制HBV 病毒復(fù)制，但無法清除整合在肝細(xì)胞核內(nèi)的共價(jià)、閉合、環(huán)狀DNA(cccDNA)，故需要長(zhǎng)期口服，因此NAs 的安全性及基因型耐藥值得關(guān)注。 2015 年CHB 防治指南更新，對(duì)NAs 的選擇，建議初治時(shí)優(yōu)先推薦ETV 和TDF［4］。 NAs 在人體內(nèi)均通過腎臟進(jìn)行代謝。 曾有研究報(bào)道，HIV 感染者應(yīng)用TDF 的過程中出現(xiàn)SCr 升高、乳酸酸中毒、血磷降低、急性腎衰竭、骨損害等臨床表現(xiàn)［6］。 動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用TDF 后的大鼠腎近曲小管腫脹，上皮細(xì)胞變性或刷狀緣脫落，線粒體DNA 數(shù)量減少，細(xì)胞色素C 氧化酶表達(dá)受損，表明TDF 可引起特異性的腎毒性反應(yīng)［7］。 但臨床上發(fā)現(xiàn)，對(duì)于無基礎(chǔ)腎臟疾病或腎功能不全的CHB 病人來說，TDF 導(dǎo)致腎功能損害的概率很低，且停用藥物后腎功能損害可逆轉(zhuǎn)，而ETV 對(duì)腎功能的損害至今仍鮮有報(bào)道［8-9］。

臨床上評(píng)估腎功能一般首先關(guān)注SCr，但多種外在因素(如饑餓、消瘦、腹水等)可影響SCr 的水平。改良的MDRD 公式不僅基于SCr 和年齡，還添加了我國(guó)的種族系數(shù)，適合國(guó)人，以MDRD 公式計(jì)算的eGFR是評(píng)價(jià)早期腎功能的一項(xiàng)重要指標(biāo)。 β2-MG 可以自由通過腎小球?yàn)V過膜，絕大部分被腎小管重吸收降解，早期腎功能受損時(shí)，β2-MG 濃度升高，因此β2-MG 是一種比較靈敏地反映腎損傷的指標(biāo)［10］。 RBP 可經(jīng)腎小球自由濾過，大部分由近端小管重吸收，當(dāng)腎小球?yàn)V過功能受損時(shí)，血中RBP 含量明顯升高，故可用于早期腎功能檢測(cè)［11］。

本研究比較了使用TDF 和ETV 的老年CHB 病人在治療期間腎功能的變化。 研究結(jié)果表明，在治療過程中，2 組病人的eGFR 水平有下降趨勢(shì)，RBP 及β2-MG 水平有增高趨勢(shì)，反映出長(zhǎng)期使用這兩種藥物可能會(huì)對(duì)部分病人的腎功能有影響，但均未出現(xiàn)嚴(yán)重的腎功能損害。 在長(zhǎng)達(dá)兩年的治療隨訪中，TDF 組的病人隨治療時(shí)間延長(zhǎng)，其eGFR 有下降趨勢(shì)；在治療18、24 個(gè)月時(shí)，TDF 組的β2-MG 水平增高更明顯；在治療24 個(gè)月時(shí)，TDF 組的RBP 水平增高更明顯。 提示使用TDF 的病人腎功能異?？赡艹霈F(xiàn)得更早。 隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)及病人年齡的增長(zhǎng)，繼續(xù)使用TDF 是否會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的腎損害還需后續(xù)長(zhǎng)期的隨訪和觀察。

腎小球?yàn)V過率隨年齡增長(zhǎng)而呈逐漸下降趨勢(shì)，對(duì)于老年人，選擇抗病毒方案時(shí)需同時(shí)考慮藥物對(duì)腎功能的影響。 相較于ETV，TDF 開始用于治療CHB 病人的時(shí)間較短，使用人數(shù)較少，耐藥屏障高，如使用其他NAs 藥物發(fā)生病毒學(xué)突破，可以轉(zhuǎn)向TDF 作為挽救治療，因此TDF 具有獨(dú)特的臨床優(yōu)勢(shì)［12］。 但TDF 對(duì)腎臟的不良反應(yīng)，使其在臨床上的應(yīng)用具有一定的局限性。 本研究表明，在服用TDF 近兩年的時(shí)間里，病人才開始出現(xiàn)早期的腎功能改變，提示TDF 的使用不應(yīng)為年齡所限制，應(yīng)更多考慮其臨床治療價(jià)值。 對(duì)于老年CHB 病人，如伴有腎功能不全或嚴(yán)重骨質(zhì)疏松等情況，則應(yīng)盡可能避免使用TDF，或轉(zhuǎn)為使用替諾福韋艾拉酚胺(TAF)［13］。 長(zhǎng)期使用TDF 的老年病人，應(yīng)密切關(guān)注其腎功能，這樣既可以確?？共《镜寞熜?，亦可及時(shí)預(yù)防不良反應(yīng)。