基于2843例2型糖尿病患者中醫門診處方的核心方藥規律分析＊

邢 穎 ，何 雄 ，張潤順 ，文天才 ，4＊＊

（1. 中國中醫科學院中醫臨床基礎醫學研究所 北京 100700；2. 北京交通大學計算機與信息技術學院 北京100044；3. 中國中醫科學院廣安門醫院 北京 100053；4. 中國中醫科學院中醫藥數據中心 北京 100700）

2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）作為一種全身性、慢性終身性疾病，占糖尿病總體人群95%以上[1]，是一種由于胰島素減少（或相對減少）導致的糖、蛋白質、脂肪等一系列代謝紊亂綜合征[2]，屬于中醫“消渴病”的范疇。大量研究、文獻證實中醫藥在2 型糖尿病及其并發癥各階段具有調節血糖、改善臨床癥狀、體質因素、防治慢性并發癥的綜合作用[3]。中醫門診處方作為醫生門診治療疾病時辨證、立法、用藥活動的真實記錄，不僅是醫生臨床經驗、臨床決策及思維活動的集中體現，也蘊含著大量的臨床知識[4]。數據挖掘方法擁有從數據中提取模式和創建模型的能力，為處理大量門診處方數據并從中提取和發掘寶貴診療經驗提供了有效途徑[5]。因此，本研究使用關聯規則、復雜網絡等數據挖掘方法，對真實世界2型糖尿病門診患者中藥處方所包含的組方配伍及藥物使用情況進行分析，旨在探求中醫藥辨治糖尿病遣方用藥之規律，為指導糖尿病臨床處方決策提供更多的數據支持和依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 資料來源

中國中醫科學院中醫藥中心臨床數據倉庫中收集到的2型糖尿病患者門診中藥處方數據。

1.1.2 篩選標準

①所選病歷必須為完整病歷，必須同時包含中醫病名及證候診斷、西醫病名；②中醫主要診斷為“消渴”，且西醫診斷為“2 型糖尿病”或其并發癥；③使用中醫湯劑治療；④年齡≥18周歲。

1.2 方法

1.2.1 數據規范化處理

對所收集的處方參照《方劑學》[6]（第九版）中所規定的方名進行規范化處理。對所收集處方中包含的單味中藥參照《中華人民共和國藥典》[7]（2010 版）、中國中醫科學院中醫藥信息研究所編制的《中醫藥標準表》中所規定的藥名進行規范化處理，所有別名、俗名以及炮制加工后的藥名，均依據上述標準進行更正，使用正規通用名。藥物歸類及藥性、藥味、歸經的規范統一按照《中藥學》[8]（第九版）中的分類方法進行歸類。

1.2.2 統計方法與數據分析

用Excel 2016進行數據的錄入，建立數據庫，并對患者的基本信息、方劑及藥物進行基本的統計描述分析。用Access 2016 對藥物的功效、藥性、藥味和歸經進行篩選，并將篩選結果導入Excel 輔助作圖。對數據進行預處理后，將處理后數據導入Gephi 0.9.2 和北京交通大學周雪忠開發的Liquorice 軟件進行藥物核心網絡提取。運用Python 3.5 對藥物進行關聯規則分析（圖1）。

關聯規則分析：對藥物進行關聯規則分析以發掘高頻藥對。關聯規則的挖掘就是在給定的事務數據庫中，找出滿足最小支持度和最小置信度的關聯規則[9]。其基本算法為Apriori 算法。本研究首先在Access 2016 中構建使用藥物的數據庫，利用關聯規則Apriori 算法來探求藥物之間的配伍關系。關聯規則主要有兩個評價標準：支持度和置信度。其中置信度為重點。置信度描述的是包含A和B的事務數與包含A 的事務數的百分比。核心網絡構建：利用Serranoa等[10]提出的一種基于復雜權重網絡中提取多尺度骨干網絡的方法，從藥物復雜網絡中提取出骨干網。通過計算藥物節點強度、藥物的歸一化權重，對藥物骨干網絡進行篩選。

圖1 技術路線圖

表1 患者基本信息

表2 中藥使用情況分布

2 結果

2.1 患者基本信息

本研究共納入患者2843 例，其中男性患者1417例，占49.84%，女性患者1425 例，占50.12%。年齡分組情況為 18-39 歲 409 例，占 14.39%；40-59 歲 1451例，占 51.04%；60-79 歲 931 例，占 32.75%；80 歲及以上52例，占1.83%（表1）。

2.2 中藥使用情況

2.2.1 單味藥頻次統計

在12437 條方劑信息中，共使用中藥472 種，合計頻次106137次，表2列出前20味藥物。其中使用頻次和頻率最高的前5 位中藥分別是黃連（7472 次，7.19%）、黃芩（4087 次，3.93%）、干姜（3892 次，3.75%）、知母（3109 次，2.99%）和黃芪（2956 次，2.84%）（表2）。

圖2 糖尿病使用中藥的功效分布

2.2.2 功效分類頻率統計

對中藥功效進行分析，結果如下：使用頻率大于5%的中藥功效分類依次為：清熱藥（22.28%）、補虛藥（16.13%）、活血化瘀藥（10.22%）、解表藥（9.73%）、溫里藥（5.75%）（圖2）。

2.2.3 藥性、藥味、歸經頻率統計

使用頻率大于5% 的中藥藥性分類為：寒（28.21%）、溫（22.85%）、平（16.98%）、微寒（10.54%）、微溫（9.68%）（圖3a）；使用頻率大于5%的中藥藥味分類為：甘（31.18%）、苦（28.53%%）、辛（19.17%）、酸（6.61%）、微苦（5.25%）（圖3b）；使用頻率排在前5 位的中藥歸經分類為：脾（17.76%）、肝（15.99%）、肺（13.98%）、胃（13.79%）、心（10.71%）（圖3c）。

2.2.4 藥物網絡分析

從用藥網絡分析結果可以看出，每個中藥間聯系非常緊密，在網絡中節點度或加權度均較大的藥物包括黃連、黃芪、茯苓、黃芩、生姜、當歸、知母、白芍、干姜等（圖4a）。在藥物核心網絡中，黃連居于網絡核心位置，與多數藥物均存在組合關系。其中黃連與干姜、黃芩、葛根、知母、黃柏、天花粉等藥物之間連線較粗，表示藥物之間組合度較高（圖4b）。

圖3 糖尿病使用中藥的性味歸經分布

圖4 藥物組成網絡分析結果

表3 糖尿病中藥方劑關聯規則

表4 方劑使用情況分布

2.2.5 藥物關聯規則分析

對所有中藥處方中所用藥物進行關聯規則分析，取前、后項支持度皆大于0.1，置信度大于0.5，共得到30 條藥物組合關聯規則。其中2 味藥的藥物組合有24個，3味藥的藥物組合有4個，4味藥的藥物組合有2個（表3）。可見，整體用藥組合以黃連為中心，絕大部分處方中均存在黃連組合。其中干姜-黃連置信度最高，為0.97，表示當處方中出現干姜時，有97%的可能性會同時出現黃連。

2.3 方劑頻次統計

在2843 例患者的處方信息中，合計使用方劑12437首，表4列出前20首方劑。其中使用頻率在前5位的成方方劑依次為干姜黃芩黃連人參湯（1296 次，10.42%）、葛根黃連黃芩湯（984 次，7.91%）、黃芪桂枝五物湯（835 次，6.71%）、小陷胸湯（823 次，6.62%）和大柴胡湯（583次，4.69%）。

3 討論

上述結果表明：2 型糖尿病門診治療以清熱、補虛、活血為主，用藥以黃連為核心，形成寒-熱藥（如黃連-干姜）、寒-寒藥（如黃連-黃柏-知母）、苦-酸藥（如黃連-酸棗仁）等多種不同配伍組方方式，具體分析如下：

3.1 以黃連為核心的配伍組方

本研究結果顯示，黃連居于核心，為治療2型糖尿病最重要的藥物。糖尿病發病與“熱”關系密切，《靈樞·五變》云：“五臟皆柔弱者，善病消癉……血氣逆留，腹皮充脹，血脈不行，轉而為熱，熱則消肌，故為消癉”；《素問·奇病論》云：“此五氣之溢也，名曰脾癉……此人必數食甘美而多肥也，肥者令人內熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉為消癉。”[11]均明確指出火熱是糖尿病發生發展的關鍵因素。故清熱法歷來是糖尿病治療的重要手段，明清醫家善用清熱藥、白虎湯類方治療糖尿病[12]；現代醫家如周仲瑛、呂仁和、仝小林等在臨床治療糖尿病時也常用清熱解毒之品，效果顯著[13,14]。黃連苦寒，主清熱燥濕，瀉火解毒，《名醫別錄》首載黃連可治消渴，《本草經集注》認為“俗方多用黃連治痢與渴”[15]。現代藥理學研究表明，黃連主要有效成分小檗堿在降糖、調節胰島素分泌、調節胰島β細胞凋亡方面均具有明顯效果。在降糖方面，有研究[16-17]發現，小檗堿可通過增強葡萄糖轉運蛋白1（GLUT1）表達來增加小鼠胚胎成纖維細胞（3T3-L1）、脂肪細胞葡萄糖轉運活性，證明它可激活葡萄糖轉運活性，而且呈劑量依賴性（質量濃度＞40 μg·mL-1）[18]。現代研究[19]表明，在通過高糖高脂誘導小鼠胰島素瘤β 細胞（NIT-1 細胞）凋亡時，小檗堿可能通過抗氧化應激改善NIT-1細胞的凋亡。

盡管“熱”為糖尿病的核心病機，但糖尿病病程長，疾病發展緩慢，病機復雜多變，單味藥物往往功效單一，須配伍使用。本研究結果也顯示，黃連與多種藥物存在配伍關系以擴大應用范圍。

3.1.1 “辛開苦降”藥配伍成方

如黃連-干姜、黃連-清半夏、黃連，黃芩-干姜等。此種配伍是基于中醫四氣五味理論，將辛溫藥與苦寒藥配伍，又稱“辛開苦降法”。辛開苦降法最早源于《黃帝內經》，《素問·至真要大論》曰：“陽明之復，治以辛溫，佐以苦甘，以苦泄之，以苦下之”，首次提出調理陽明脾胃要辛溫、苦泄藥物合用，張仲景抓住兩類藥物在氣機升降方面的作用，將此法運用到臨床，不僅治療寒熱錯雜，進而推廣到調暢脾胃升降之氣機[20]。糖尿病病機多以脾胃功能失調為主[21]，表現為氣機升降失調，胃強脾弱，脾虛胃熱之病機特點[22]。胃氣多實，胃強則氣郁而化熱，脾虛運化失調則生寒濕，宜用辛開苦降法，辛溫以溫中散寒，苦寒能清胃瀉火，溫脾清胃，切中脾胃病寒熱錯雜的病機；同時，辛以升清，苦以降濁，辛開苦降又可調暢中焦之氣，恢復脾胃升降。以黃連-干姜為例，干姜辛溫以溫散脾之寒濕，黃連苦寒以清胃中郁火，為典型的辛開苦降，寒熱并用藥對，此外，黃連苦寒易傷胃，與干姜合用還可緩和黃連苦寒之性，護正和胃。相關研究表明，干姜能夠增加骨骼肌中線粒體數量，從而能夠有效改善胰島素代謝，防治胰島素抵抗[23]。黃連的主要成分小檗堿能夠通過調控線粒體中產熱蛋白解偶連蛋白-1（UCP-1）來調節糖代謝和血清胰島素水平[24]。因此，黃連與干姜配伍可能是通過調控線粒體功能從而改善胰島素抵抗[25]，但具體機制還需進一步研究。

代表方劑：干姜黃芩黃連人參湯、小陷胸湯、半夏瀉心湯、黃連溫膽湯等。干姜黃芩黃連人參湯、小陷胸湯、半夏瀉心湯皆出自《傷寒雜病論》。干姜黃芩黃連人參湯原方用于治療上熱下寒，寒熱格拒，食入即吐之證，現用于治療糖尿病脾虛胃熱證。糖尿病脾虛胃熱患者因素體脾氣虛弱，運化功能較弱，加上飲食不節，運動不足等因素影響，逐漸導致中焦失運，中滿內熱，出現脾虛胃熱這種寒熱錯雜，虛實夾雜的病機。方用辛甘之干姜、人參以溫中補虛，苦寒之黃連、黃芩以清解胃熱，虛實兼顧，平調寒熱，和胃降糖。臨床實驗證明干姜黃芩黃連人參湯具有顯著降糖的效果，治療前與治療后的空腹血糖、餐后2 h 血糖、糖化血紅蛋白水平均顯著下降[26]。小陷胸湯組成為黃連、半夏、瓜蔞實，為清熱化痰方之首選，故現常用其治療糖尿病痰熱蘊結證[26]。半夏為化痰之要藥，《名醫別錄》載其能“消心腹胸膈痰熱結滿”。瓜蔞實甘寒質潤，《傷寒證治準繩》記載其“能洗滌胸膈中垢膩郁熱”，善清熱滌痰，可助黃連清熱瀉火；同時又為滌痰消濁之佳品，可助半夏化痰開結；質潤，利大腸，故兼具潤便導下之效果。《醫宗金鑒》載：“黃連滌熱，半夏導飲，瓜蔞潤而下行，合之以滌胸膈痰熱，開胸膈氣結。”現代網絡藥理學研究表明，小陷胸湯可能通過抑制炎癥因子分泌，參與抗炎反應，降低氧化應激，升高細胞內鈣離子濃度，阻斷胰高血糖素信號通路，激活PI3K/Akt 通路等來改善胰島素抵抗，提高胰島素敏感性，從而降低血糖[27]。

3.1.2 “苦寒甘潤”藥配伍成方

如黃連-葛根、黃連-知母、黃連-天花粉等。此配伍為清熱滋陰生津法之體現，常用于糖尿病熱盛傷津證。糖尿病病人前期以熱為主要表現，或因飲食不節，過食肥甘則甘濁內滯、食積不化而生內熱；或因情志不舒，肝氣郁結日久化熱，先由中焦胃熱，繼而肝熱、心熱、血熱等，熱邪易耗氣灼陰[28]，因此，在清熱的同時配伍使用知母、葛根、天花粉等甘寒清熱滋陰之品，以助黃連清熱瀉火兼顧滋陰生津，防止熱邪進一步耗傷津液。

代表方劑：葛根黃芩黃連湯、白虎湯、知柏地黃湯。葛根黃芩黃連湯出自《傷寒雜病論》，由葛根、甘草、黃芩、黃連4 味藥組成，為治療糖尿病胃腸濕熱證常用方劑。葛根味辛性涼，以除陽明內熱，升津潤燥為主治，《傷寒藥性賦》稱葛根為“陽明之的藥，脾渴可解而胃熱能消”，《神農本草經》更明確記載其“主消渴”[29]。動物實驗研究表明，葛根水煎劑能降低小鼠血糖、四氧嘧啶致實驗性糖尿病小鼠的血糖，對人血清白蛋白和大鼠晶體蛋白非酶糖化有抑制作用[30]。黃芩苦寒，主清熱燥濕，《本草經疏》記載：“黃芩，其性清肅，所以除邪；味苦所以燥濕；陰寒所以勝熱，故主諸熱”，可助黃連增加清腸熱燥濕的功效；苦寒之黃連、黃芩與甘潤之葛根甘草配伍，能“收苦燥之益而無苦燥之弊”（《本草思辨錄》）[31]。研究表明，黃連-葛根配伍可顯著降低TG、TC、LDL-c 水平，升高HDL-c 水平，降血糖同時又能很好的降血脂，而且作用溫和持久，對造模大鼠的肝功能和腎功能無明顯影響，不造成病理性改變，無明顯肝、腎毒性，為療效顯著的降糖藥物[32]。

3.1.3 “苦酸制甜”配伍

如黃連-酸棗仁。在自然界中，苦、酸與甜呈天然對立關系，中醫將此種自然現象納入糖尿病的治療之中，形成“苦酸制甜”理論，即將苦味藥與酸味藥配伍使用以降糖。普遍認為糖尿病基本病機是以陰虛為本，燥熱為標，故選用味苦之品以清瀉內熱，味酸之品以收斂氣陰，苦酸相伍以制甜。常用的苦味藥有黃連、黃芩等，常用的酸味藥有酸棗仁、烏梅、白芍、五味子，取其除熱、斂陰、生津之效[33]。現代研究結果初步表明，苦酸配伍方可以提高高糖抑制的部分基因表達，推測苦酸制甜法通過減輕糖毒性的方式保護胰島細胞功能，這或是“苦酸制甜”的作用機制之一[34]。

3.2 黃芪系列方劑——糖尿病并發癥的治療

糖尿病早期以“熱”為主要病機，日久傷陰耗氣，而致氣陰兩虛，隨著病情發展，陰損及陽，而致氣血陰陽俱虛；同時，或因經脈失養，由虛致瘀，或由痰濕血瘀相互為病，痰濕阻滯氣機而致瘀，瘀阻又可生痰濕，終致痰濕血瘀互結，血脈不通，絡脈瘀阻；由于經脈阻塞造成多臟器受損，形成多種復雜的并發癥。糖尿病的各種并發癥如：心、腦、腎、眼、皮膚、四肢、神經、血管等病變，都與經脈的阻塞有關[35]。總之，糖尿病晚期慢性并發癥病機錯綜復雜，虛實并見，本虛為氣陰兩虛，可向脾腎陽虛，肝腎陰虛，陰陽兩虛轉化，標實為瘀血，痰濕，濁毒等，可表現為復雜的五臟見證[36]。黃芪甘溫，《長沙藥解》：“黃芪……入肺胃而補氣，走經絡而益營，醫黃汗血痹之證，療皮水風濕之疾，歷節腫痛最效，虛勞里急更良，善達皮腠，專通肌表”，具有補氣升陽、固表止汗、利水消腫、行滯通痹等多種功效。諸多醫家臨床經驗表明[37,38]，黃芪為主的配伍方劑對糖尿病汗證、糖尿病腎病、糖尿病胃輕癱、糖尿病周圍神經病變、糖尿病并發腦卒中等多種并發癥具有良好治療效果。現代藥理學研究表明，黃芪的主要生物活性成分黃芪多糖，具有免疫調節、抗氧化、降血糖、抗炎、神經保護等多方面作用，可用于治療糖尿病并發心血管、腎臟、視網膜等多器官病變[39]。

代表方劑：黃芪桂枝五物湯、當歸六黃湯、當歸補血湯、補中益氣湯。以黃芪桂枝五物湯為例，黃芪桂枝五物湯出自《金匱要略》，為治療糖尿病周圍神經病變有效方劑[40]。消渴后期氣血陰陽俱虛，絡脈瘀滯，造成以“痛、麻、木、涼”為主癥的糖尿病周圍神經病變。方用黃芪桂枝五物湯，其中重用黃芪，一方面益氣補虛，尤善補經絡之氣，同時又可振奮陽氣，行滯通絡；合桂枝溫經通痹，和血散寒；伍白芍酸甘化陰，切中消渴氣陰兩虛的本質，標本兼治，相得益彰[41]。臨床研究顯示，在對照組治療基礎上加服黃芪桂枝五物湯，檢測到觀察組血漿黏度、血小板聚集和運動神經傳導速度改善情況優于對照組（P＜0.05），提示黃芪桂枝五物湯或能通過促進神經細胞修復作用，有效改善受損周圍神經功能[42]。

4 結論與展望

綜上，2 型糖尿病整體治療手段以清熱、補虛、活血為主，用藥以黃連為核心，存在多種黃連組合，形成“辛開苦降”、“苦寒甘潤”、“苦酸制甜”不同配伍組方模式；黃芪為主藥的系列方劑多用于糖尿病并發癥的治療。本研究通過對2 型糖尿病患者門診處方中方藥、配伍的數據挖掘分析，總結了蘊藏在大量處方數據中的診療規律，不僅為T2DM 的中醫臨床實踐提供參考，還可為T2DM 的中藥復方新藥開發提供思路[43]。但由于本次研究僅是基于真實世界的數據分析，后期療效評價仍需進行多地區、分中心、高質量的臨床研究加以驗證。