新型冠狀病毒感染疾病（COVID-19）病機惡變規律探討及中醫防治思路＊

代 淵 ，羅 潔 ，段大躍 ，唐健元 ，徐世軍 ＊＊

（1. 成都中醫藥大學養生康復學院 成都 611137；2. 成都中醫藥大學中醫腦病藥物整合轉化研究所 成都611137；3. 成都中醫藥大學藥學院 成都 611137；4. 西南醫科大學附屬中醫醫院中醫藥表型組學研究中心瀘州 616000；5. 成都中醫藥大學附屬醫院 成都 610075）

新型冠狀病毒感染疾病（corona virus disease 2019，COVID-19）是一種 2019 年 12 月以來新發的因感染新型冠狀病毒（novel coronavirus-2019，2019-nCoV）引起的以呼吸道病變為主的傳染性疾病，臨床主要表現為發熱、干咳、乏力等，重癥多見呼吸困難或急性呼吸窘迫等[1,2]。疫情已經蔓延至全球200 多個國家和地區，新冠病毒引起的疫情大致沿北緯30°-50°的走廊傳播開來，截止 2020 年 4 月 25 日 24 時，根據美國約翰遜·霍普金斯大學發布的數據，全球累積確診病例達288.64 萬人，累計死亡20.22 萬人，疫情最嚴重的美國累計確診93.30 萬人，死亡5.33 萬人。全球新增93716 例，新增死亡5767 例[3]。我國累計確診病例82827例，累計死亡病例4632例，其中境外輸入現有確診病例694 例（含重癥病例22 例）[3]。到目前為止，針對本病尚無確認的特效藥。中醫藥在抗COVID-19中發揮了積極作用，在減輕臨床癥狀，縮短病程，防止向重癥轉化和提高臨床治愈率等方面具有明顯優勢[4]。經過臨床實踐和總結，我國已篩選出金花清感顆粒、連花清瘟膠囊、血必凈注射液，及清肺排毒湯、化濕敗毒方、宣肺敗毒方等有明顯療效的“三藥三方”。最新的臨床大數據薈萃分析發現高血壓、心血管疾病、慢性腎病及糖尿病等慢性疾病顯著增加COVID-19重癥發生的風險，而急性心臟及腎臟損傷與死亡風險高度相關[5]。由于目前缺乏有效疫苗或抗病毒藥物，而且新冠感染患者在不同國家或地區間的病死率差異很大。因此，發揮中醫藥原創優勢，探索和分析本病惡化演變的規律，并基于病機演變規律制定及早防治策略對于截斷病勢發展，降低惡化和死亡率有重要的價值和意義。

1 COVID-19的中醫命名和病性分析

2019年末，中國武漢暴發了COVID-19，患者主要表現為發熱、干咳、乏力等癥，重癥患者可見呼吸困難和/或血氧飽和度降低。“皆相染易，無問大小，病狀相似”（《素問·刺法論》），病屬瘟疫無疑；又因“天行疫癘傳染最速迅速”（《素問遺篇刺法論》）而快速地形成了以武漢為中心的大面積流行。“疫癘感于歲氣之偏，鄉里傳染，證狀皆同，少由主氣而多屬客邪，”（《四圣懸樞·疫病原始》），乃因武漢地處長江中游，市內江河縱橫、湖港交織，水域面積占全市總面積的1/4，常年氣候偏濕，加之2019年氣候異常，盛夏持續高溫多雨，伏秋連旱，冬季罕見低溫陰雨（雪）寡照，入梅略早，出梅晚[6]，局部氣候至而不至，至而太過，寒濕夾雜，交氣互作，氤氳蒸騰，挾風襲人（風為百病之長），或“天牝從來”（《素問·刺法論》），或“疫癘之邪，都從口鼻而入”（《醫學舉要》），故可通過飛沫、糞口或接觸等多個渠道進行傳播[7]。“清者上注于肺，濁者下注于胃”（《靈素節注類編·陰陽臟腑總論》），“肺惡寒”（《中西匯通醫經精義》），注于肺則傷肺，故臨床見干咳，寒濕傷肺衛則發熱，但身熱不揚，肌肉酸痛，寒濕凝結則咽喉不利或咽痛；“而凡疫癘暑濕等邪吸入，即客于胃”（《靈素節注類編·陰陽臟腑總論》），注于胃則傷脾，則倦怠乏力、納呆或肌痛腹瀉等。

內經有五疫之分，疫有寒熱之別。今COVID-19發于己亥年（2019）年末，武漢地區素來多濕，“脾惡濕”，濕氣交困容易傷脾陽，若屬高齡或素有疾患者，這種體質特點會更加突出。加之武漢2019 年盛夏高溫多雨，入秋又見酷熱“秋老虎”天氣，入冬后更疊加兩次寒潮大風天氣，整個冬季60 年來罕見低溫陰雨（雪）寡照[6]，使得整個冬季武漢呈現高寒濕氣候特征，12月隨著陽氣開始緩慢復蘇，蒸騰寒濕之氣，所謂“至而太過”，形成疫癘毒邪之氣，與素體陽虛夾濕之氣相感，內外合邪，“暴寒為病”（《傷寒直指》）或暴寒裹濕，染易為患；暴寒者為寒疫，淫濕者為濕疫，寒濕雜合則發為寒濕疫；故確診患者舌苔多胖大齒痕，厚膩苔或腐膩苔[7]可辨，同時COVID-19 臨床特征亦可佐證，尤其具有潛伏期長，肺部病變吸收慢，愈合時間長，多有發熱，但屬地熱或身熱不揚者居多，足太陰脾受累較明顯，患者多見倦怠乏力、腹瀉、大便不爽等[7,8]。

2 COVID-19的病機演變及惡變規律剖析

寒、濕均為陰邪，COVID-19 因歲偏時行寒濕疫癘邪氣觸動內濕伏邪，內外合邪所致。肺惡寒，脾惡濕，寒濕最易傷肺脾，若陽氣旺盛，正氣強健，則“邪不能獨傷人”（《靈樞·百病始生》）或邪襲太陽而見外寒內濕之表證。武漢乃江河湖港之地，水濕素重，患者“久居濕地，中氣每多不足，易感外來之客邪”（《醫法圓通》）。今歲寒太過，寒濕疫癘毒力強健，若遇年老多病體虛之人，則“疫癘之邪，都從口鼻而入，直行中道，流布三焦”（《醫學舉要·時邪合論》）而發寒濕疫；傳變當遵《四圣懸樞》“寒疫傳臟”，寒疫邪氣直中太陰之六經傳變和濕邪流布三焦之三焦傳變的基本規律。

初期寒濕疫邪“天牝從來”（《素問遺篇·刺法論》）或“凡疫癘暑濕等邪吸入，即客于胃”，“清者上注于肺，濁者下注于胃”（《靈素節注類編·陰陽臟腑總論》），觸發內濕伏邪，內外合邪，寒濕交阻，邪犯太陰。在肺則肺失宣肅，寒閉肺竅，損傷衛陽，玄府濕阻；在脾則寒濕困脾，運化失權，因寒濕外邪太多，陽氣被傷，“肺惡寒濕之氣，故上逆咳也”（《黃帝內經太素》），故臨床可見發熱，但多身熱不揚，咳嗽咯痰，胸緊憋氣，頭身困重，嘔惡便溏，舌苔厚膩等。

若病不解則演變為普通型期。寒濕阻肺導致“水之上源”不利，運化失健，“決瀆”失司，必致停飲，正乃“病溫疫，無有不停水之證”（《四圣懸樞》）。寒濕水飲互阻膠結難解，化熱釀毒，壅塞息道，導致肺絡受損，內容物大量漏出，肺泡大面積快速堵塞，病情劇變。毒邪挾風上熏咽喉，則“喉痛似傷，此伏氣之病”（《溫病正宗》）；肺氣上逆，毒熱熏蒸則干咳痰少，質黏難咯；肺泡阻塞加重，呼吸失司，肺絡受損則憋悶氣促，氣短乏力，甚則呼吸困難或呼吸窘迫。

若病仍不解，則邪氣循經傳入少陰，流注中下焦，病情惡變進入重癥期。正乃“土疫將至，恐傷水臟”（《類經·運氣類》），“疫氣清冷，心腎有傷”（《靈素節注類編》）。寒濕水飲化熱釀毒除損傷肺絡外，三焦“貫心脈以行氣血”和“決瀆之官，水道出焉”及“肺朝百脈”亦受其害，疫毒邪氣循心脈上傳入心，凌心擾神亂脈，或循水道下行入腎，傷腎亂水助濕，或在肺傷絡致“肺朝百脈”失控，故臨床可見面紅發熱，痰黏質稠難咯，或痰中帶血，喘憋氣促，吐衄發斑，神昏譫語等癥。

圖1 COVID-19病機演變規律示意圖

若病仍不解，邪入厥陰，厥陰淪陷而極變為危重期。“安知首先犯肺者不但為溫邪，且有時屬寒邪上受”（《經方實驗錄》）。邪氣上受，“溫邪上受，逆傳心包”，濕毒瘀熱狼狽為奸，循經流竄上入心包則耗陰傷心，迫津外泄而傷陰，心包壅塞則心動受限；毒邪循經下注于肝，肝體陰而用陽，主疏泄藏血，肝受毒邪則體用兩傷，陰竭陽亢，血不歸藏，終致陰竭陽越，陰陽離絕而成危急重癥，臨床可見神昏譫妄，息短聲怯，呼吸短淺，大汗淋漓等內閉外脫諸癥，這與臨床薈萃分析文獻報道高度一致[5]。

綜上可見，COVID-19 是以寒濕膠結為主，濕疫貫穿始終，病機演變中寒、濕、熱、瘀、毒、虛并存，病變部位以肺為主，涉及五臟，這與目前基于尸檢病變涉及五臟具有高度的一致性[9,10]。寒濕交阻，內外合邪是導致其傳變的始動病機；病邪化熱釀毒，損傷肺絡是其劇變的根本；邪氣凌心傷腎，流竄少陰是其惡變的基礎；邪入厥陰，厥陰淪陷是導致其極變的關鍵（圖1）。

3 COVID-19 分期辨證和分型辨證相結合的治療用藥思路

如前所述，COVID-19 屬于寒疫和濕疫夾雜的寒濕疫，病及五臟，因此辨證論治當以寒邪直中三陰的六經辨證和濕疫流變的三焦辨證為中心，結合病情傳變演變的不同分期和五臟辨證進行（圖1）。

寒疫之治，當根據《四圣懸樞》中“寒疫之病，陽盛而外熱者吉，陰盛而內寒者兇”之告誡，牢記“寒疫之死，死于胃陽之虛”之理，“非陽盛之極者，不可輕瀉其胃氣”之訓，遵“寒疫傳臟，當溫其臟寒，以發衛氣”以施治；濕疫之治，當遵“濕疫一癥，治分兩途，但看舌苔白而黃、黃而黑者，疫邪自表達里，汗之下之可也，如見舌苔鮮紅絳色，此疫邪入于營分及包絡之間，汗下兩禁，惟宜清營解毒，逐穢開閉”（《辨舌證治·吳坤安察舌辨證歌》）和“外濕宜表散，內濕宜淡滲”（《藥鑒·病機賦》）之訓。然COVID-19 屬于寒濕夾雜之疫，治療中當牢記“宜宣泄滌邪，以防轉重”（《曹滄洲醫案》）和截斷病勢，防止病情惡變而難治是關鍵。

具體而言，觀察期/潛伏期和輕型患者（圖1），病屬上焦太陰之病，病變以肺衛為主，是治療并截斷演變的關鍵期，治療當芳香化濕和透表達邪為主，根據病邪輕重可酌選藿香正氣散、達原飲、三仁湯、清肺排毒湯等輕宣達泄，祛邪外出，切忌清熱解毒或用硝黃誤下，否則“里陽素虛……再事寒攻，則衛陽愈陷，禍變遂生”（《四圣懸樞》），徒傷中陽或陷其衛陽而導疫邪內傳入里。如清肺排毒湯加減方聯合抗病毒藥物能顯著縮短COVID-19 患者住院時間、臨床癥狀好轉時間及肺部CT 好轉時間[11]，其4 個主要組方具有抗炎、抗病毒作用[12]。

普通型病變期，乃屬寒濕陰邪直中太陰所致，是本病的劇變期，也是病情惡化的關鍵節點。此期因寒濕水飲聚集，郁而生熱，釀生毒變，終使肺損病機劇變，故此期的化熱釀毒是導致疾病劇變的關鍵，亦即西醫所言的肺炎和炎癥因子爆發，遵從“但治之大法，始終宜于疏利，通解表里為主”（《傷寒翼·商瘟疫感而遂發之治》），治療當清熱解毒斷其勢，宣肺瀉肺絕其根，祛濕化濁斷其傳，治療當酌選清肺排毒湯、犀角地黃湯、麻杏銀翹散、宣白承氣湯、金花清感顆粒、連花清瘟膠囊等，切忌大劑溫補滋陰，徒助邪勢，助邪流竄入少陰而劇變。如金花清感顆粒能顯著減輕新型冠狀病毒肺炎輕型患者的發熱、咳嗽、乏力、咳痰臨床癥狀，緩解患者心理焦慮[13]；連花清瘟膠囊能明顯改善新型冠狀病毒感染的肺炎確診患者發熱、咳嗽、咳痰、氣促癥狀，療效優于常規治療對照，作用與其廣譜抗病毒、調節免疫等有關[14,15]；苦參堿氯化鈉注射液治療本病患者病毒核酸檢測轉陰平均時間16.6 天，肺部CT病灶吸收超過50%、淋巴細胞絕對值及比值、CRP 明顯改善，該注射液對人冠狀病毒肺炎寒濕疫毒襲肺證小鼠病證結合模型有抑制病毒復制調節免疫功能、抑制炎癥因子釋放等作用[16-17]。

重癥型病變期，乃疫毒邪氣凌心傷腎所致，是本病惡變的關鍵節點。凌心者當以溫陽為主，傷腎者當于育陰為先，若迫血妄行者則又當涼瀉為要，即“邪入少陰，則必挾水而動……宜急溫之或若腎中真陰素乏之人，則必挾火而動……宜從養陰退陽”（《齊氏醫案》），或“若反熱，而沉中帶數實之脈者，是邪入少陰之里，又當涼瀉以治之”（《傷寒直指》），兼顧宣通氣機，可酌選參附湯、四逆加人參湯、真武湯、安宮牛黃丸、犀角地黃湯、熱炎寧合劑、生脈飲、血必凈注射液等，切忌發散，徒傷陽耗液。如熱炎寧合劑完全退熱中位數為3 天，較對照組縮短2 天，病毒核酸檢測轉陰率為96.15%（25/26），顯著優于對照組的60.87%（14/23），其作用與抗炎、抗病毒復制等有關[18,19]；網絡藥理學研究表明血必凈注射液通過PTGS2、PTGS1、CASP3、RELA、TNF、MAPK1、IL2、IL6和IL10等靶點及可能通過對70個能與ACE2互作的蛋白發揮緩解炎癥反應，抑制病毒復制等作用[20-22]。

危重型病變期，乃本病的極變期，也是決生死的一期。由于毒邪疫癘之氣流注厥陰，真陰耗竭，虛陽浮越，血不歸藏所致。此期當需回陽救逆，醒腦開竅以力挽狂瀾。此期患者多屬昏迷或無法自主呼吸者或多臟器功能衰竭患者，可鼻飼參附湯合蘇合香丸或安宮牛黃丸，同時酌加清熱解毒為主的注射劑，如血必凈注射液、熱毒寧注射液、痰熱清注射液、醒腦靜注射液等。無論哪一階段，病勢截斷后病情良性轉歸，則進入恢復期，恢復期多屬肺脾兩虛或氣陰不足之侯，辨證施治促進康復即可。綜上，COVID-19 的治療，在六經辨證、三焦辨證和五臟辨證結合的基礎上，牢記“寒疫衛病，腑陽旺者多生，臟陰盛者多死”和“溫疫之死，死于脾陰之弱，火上燥熱，而營郁不能達也”（《四圣懸樞》）之訓，截斷病邪演變是治療的第一要務，同時遵循“邪既入，則以逐穢為第一義，上焦如霧，升而逐之，兼以解毒；中焦如漚，疏而逐之，兼以解毒；下焦如瀆，決而逐之，兼以解毒”（《溫熱暑疫全書》），佐以適當的藥物。