甲磺酸阿帕替尼治療晚期胃癌的不良事件分析

柏峰，高熙，方獻英，宋波，張宇，王全祥

(1.信陽市中心醫院 腫瘤內科二病區，河南 信陽 464000；2.河南科技大學醫學院，河南 洛陽 471023)

腫瘤的增殖和轉移依賴腫瘤血管的形成，甲磺酸阿帕替尼高選擇性結合血管內皮生長因子受體-2(vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2)，抑制腫瘤血管生成進而抑制腫瘤的增殖和轉移[1-2]。作為中國獨立開發的第一種口服小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑，甲磺酸阿帕替尼在胃癌Ⅱ/Ⅲ臨床試驗中有良好療效[3-4]，在肺癌、乳腺癌、肝癌等Ⅱ期臨床試驗中顯示了良好療效，并進行了Ⅲ期臨床試驗?；诖?014年被CFDA批準上市。盡管已經證實甲磺酸阿帕替尼臨床效果及安全性良好，但該藥上市時間短，臨床醫生尚不能充分認識該藥的毒副反應，特別是一些毒副反應雖發生率低卻是致命的。本研究總結回顧了在臨床中應用甲磺酸阿帕替尼的不良事件情況及處理情況，以供參考，以避免嚴重不良事件的發生。

1 資料與方法

1.1 研究對象收集2016年1月至2017年9月信陽市中心醫院收治的采用甲磺酸阿帕替尼治療的晚期胃癌患者52例作為研究組。納入標準：(1)臨床分期為Ⅳ期；(2)均經病理學診斷；(3)Karnofsky評分≥60分或ECOG評分≤2分；(4)年齡≥18歲；(5)心電圖、肝、腎功能無明顯異常；(6)預期生存大于3個月。排除標準：(1)嚴重高血壓；(2)活動性出血。使用回顧性調查方法，逐一審查醫療記錄，記錄患者基本信息、既往史、診斷、腫瘤病理、聯合其他用藥情況、患者住院期間實驗室檢查及影像學檢查，病歷記錄的不良反應情況等。由2位研究者按上述內容自行提取資料，然后交叉核對，具有爭論的，與第3人討論出最終結果。篩選出同時期未使用甲磺酸阿帕替尼化療的50例晚期胃癌患者作為對照組。所有患者及家屬均簽署知情同意書。本研究經信陽市中心醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 治療方案研究組患者口服甲磺酸阿帕替尼(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20140103)聯合化療或單藥口服甲磺酸阿帕替尼。甲磺酸阿帕替尼用法為口服0.75～0.85 g，每日1次，28 d為1個周期，如不能耐受或病情進展則停藥。若出現Ⅲ級或Ⅳ級不良反應，暫停用藥或減量至0.5 g口服，每日1次。對照組患者應用化療不聯合甲磺酸阿帕替尼，化療方案有FOLFOX4、卡培他濱、替吉奧等。

1.3 觀察指標不良事件(AE)的認定由2位研究者依據事件發生時間、藥物使用以及疾病相關癥狀等綜合判定，具有爭論的與第3人討論最終結果。所有不良事件有客觀檢查數據的，以發生最嚴重級別評價，需主觀評價的以病歷記錄情況評價，分級評價標準采用CTCAE V4.0。不良事件的分級由2位研究者評定，具有爭論的與第3人討論最終結果。通過RESCIST V1.1評估藥物效果。

1.4 統計學方法采用SPSS 17.0統計軟件進行數據處理分析。一般資料、不良反應發生率、有效率以頻數和率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料本研究共篩選出102例患者。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。見表1。

2.2 甲磺酸阿帕替尼不良事件發生率所有不良事件限于從治療開始到治療時間結束后的8周。52例患者總不良事件發生率為90.4%，其中3/4級不良事件發生率為28.8%。甲磺酸阿帕替尼聯合化療不良事件發生率高于單藥甲磺酸阿帕替尼，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表1 兩組一般資料比較(n)

表2 甲磺酸阿帕替尼相關不良事件發生率

2.3 甲磺酸阿帕替尼各種不良反應發生情況及處理甲磺酸阿帕替尼治療胃癌的主要不良反應為中性粒細胞減少等血液學毒性及手足綜合征、惡心嘔吐、高血壓等非血液學毒性，大多為1/2級不良事件，少數3級不良事件，經對癥處理后好轉，患者耐受性良好。見表3。

表3 甲磺酸阿帕替尼各種不良反應發生率[n(%)]

2.3.1血液學毒性 本研究中中性粒細胞減少發生率為36.1%，其中2例患者發生3級不良事件，均發生在聯合化療組，未發生中性粒細胞減少性發熱及感染，在應用粒細胞集落刺激因子治療后恢復正常。血小板減少發生率為27.9%，其中3例患者發生3級不良事件，當血小板計數低于50×109L-1時，予以白介素-11升血小板治療，同時給予止血敏預防出血，血小板均恢復正常且未發生出血。血紅蛋白減少多為1/2級，予以加強營養治療。

2.3.2非血液學毒性 本研究中手足綜合征發生率為39.3%，其中4例發生3級不良事件，予以外用尿素軟膏及抗真菌、抗生素軟膏，必要時口服止痛藥物，待不良反應下降1個級別，予以下調甲磺酸阿帕替尼劑量口服。惡心嘔吐發生率為34.4%，其中2例3級不良事件，予以五羥色胺3受體拮抗藥聯合糖皮質激素對癥處理后不良反應可控。乏力發生率為32.8%，囑患者注意休息，適度參與活動，加強營養，給予康復運動治療及心理治療，同時針對引起乏力的貧血、缺氧等因素對癥支持治療。高血壓發生率為32.8%，4例發生3級不良事件，予以鈣離子拮抗劑聯合利尿劑口服后血壓可控。蛋白尿發生率為26.2%，2例發生3級不良事件，暫停用藥，予以密切監測24 h尿蛋白定量，直至24 h尿蛋白低于3.5 g，下調甲磺酸阿帕替尼劑量繼續口服。

2.4 兩組不良反應比較研究組和對照組不良反應經對癥處理后均可以控制，兩組血液學毒性、消化道反應、乏力以及轉氨酶升高不良反應發生率比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。研究組高血壓、蛋白尿以及手足皮膚反應發生率高于對照組，差異有統計學意義(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應比較[n(%)]

2.5 兩組療效比較及亞組療效分析研究組疾病控制率(57.7%)高于對照組(36.0%)，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。在研究組內甲磺酸阿帕替尼單藥14例，甲磺酸阿帕替尼聯合化療38例。14例單藥患者CR 0例、PR 0例、SD 4例、PD 10例，疾病控制率為28.6%；38例聯合化療患者CR 0例、PR 6例、SD 20例、PD 12例，疾病控制率為68.4%，甲磺酸阿帕替尼聯合化療疾病控制率高于單藥甲磺酸阿帕替尼，差異有統計學意義(χ2=6.656，P<0.05)。

表5 兩組療效比較(n，%)

注：與對照組比較，aχ2=4.814，P=0.028。

3 討論

甲磺酸阿帕替尼是中國獨立開發的第1種口服小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑，得到了國家“十一五”和“十二五”重大新藥創建基金的支持。另一種大分子抗VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑，同時期在國外開發，經美國食品藥品管理局批準優先上市，并于2015年納入NCCN臨床實踐指南，證實了針對VEGFR-2靶點藥物的療效[1]。本研究總結了52例甲磺酸阿帕替尼治療晚期胃癌的情況，近期療效顯示疾病控制率達到57.7%，優于對照組，與多個臨床試驗數據一致[4-7]。甲磺酸阿帕替尼在治療胃癌中顯示了良好的效果，同時其在多種腫瘤中也有良好療效[7-12]，是近年來少有的具有廣譜療效的靶向藥物。

甲磺酸阿帕替尼的不良事件主要為1/2級，3/4級不良事件較少。年齡和性別亞組的不良事件發生率無統計學差異，但年齡組65歲及以上患者僅9例，可能存在統計學偏倚，實際應用中仍建議考慮高齡因素。甲磺酸阿帕替尼聯合化療的不良事件發生率高于單藥口服甲磺酸阿帕替尼，和對照組不良反應相似，但聯合化療組療效優于單藥甲磺酸阿帕替尼組以及對照組，且不良事件多為1/2級，經對癥處理可控，如患者一般情況可，無化療禁忌，仍建議甲磺酸阿帕替尼聯合化療用藥。

血液學毒性(中性粒細胞減少、血小板減少)和非血液學毒性(手足綜合征、惡心和嘔吐、高血壓、乏力和蛋白尿)是甲磺酸阿帕替尼的主要不良反應，和多個臨床研究報道數據一致[13-15]。其中大多數為1/2級不良反應，3/4級不良反應可通過暫停用藥、減少劑量和對癥治療來控制。依據臨床應用的專家共識[1]，高血壓、蛋白尿和手足皮膚反應是需要較為重視的不良反應。應用甲磺酸阿帕替尼時，若出現血壓升高，建議應用血管緊張素轉換酶抑制劑及血管緊張素受體拮抗劑控制血壓，不建議應用非二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑，高血壓危象患者應永久停藥[16]。因甲磺酸阿帕替尼引發的蛋白尿，目前還沒有明確的治療方法，可以適當應用血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素受體拮抗劑，發現腎功能損傷或腎病綜合征，應立即停藥，并予以支持治療[1]。出現手足皮膚反應患者需避免手足皮膚機械性損傷和摩擦，外用尿素軟膏和糖皮質激素軟膏，根據病情應用抗真菌藥物和抗生素，也可以適當口服B族維生素和非甾體類止痛藥。隨著用藥時間延長手足皮膚反應癥狀會逐漸減輕，如出現3級不良反應無緩解或加重，應永久停藥[1]。

本研究是回顧性研究，反映了臨床應用甲磺酸阿帕替尼的實際情況，由于實際應用中對患者的主觀選擇，對某些高危因素的回避，以及因患者治療間歇不在院對不良反應的觀察疏漏，病例中對輕度無需處理的不良反應的遺漏記錄，有存在降低某些不良反應發生率的可能。晚期惡性腫瘤患者多具有合并癥、并發癥，以及多種藥物聯合使用，比如化療藥，則可能增加不良事件的發生率。另本研究數據提取及判定過程中雖有多人按照既定方案操作，仍不能避免主觀選擇偏倚及觀察偏倚。

總而言之，在甲磺酸阿帕替尼臨床應用中，根據適應證選擇患者并注意監測不良反應，不良反應可控，耐受性好，療效確切。由于該藥上市時間短，前瞻性的臨床研究仍在進一步探索中，對不良反應的觀察和防治仍需要更多臨床數據的積累。