血清維生素B1與2型糖尿病周圍神經(jīng)病變的相關性

楊俊朋，袁慧娟，郭麗君，趙志剛，陳奕锜，史曉陽，汪艷芳

(河南省人民醫(yī)院 內分泌科，河南 鄭州 450003)

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是一種常見的糖尿病(diabetes，DM)慢性并發(fā)癥，其發(fā)病機制是多因素共同作用的結果，包括代謝紊亂、血管損傷、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏、細胞因子異常、氧化應激、免疫因素和維生素缺乏等[1]。維生素B1(Vitamin B1，VitB1)又稱為硫胺素，是糖、脂肪和氨基酸生物氧化過程中多種酶系統(tǒng)的重要輔酶[2]。研究表明，VitB1及其衍生物在神經(jīng)組織的修復中發(fā)揮重要作用，應用VitB1衍生物干預后可顯著改善DPN患者的疼痛及神經(jīng)傳導速度[3]。本研究通過比較單純2型糖尿病(type 2 diabetes，T2DM)患者與DPN患者外周血VitB1的水平差異，分析VitB1與DPN及其他臨床指標的相關性，為DPN的防治提供理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象選取2017年9月至2018年5月在河南省人民醫(yī)院內分泌科住院的354例T2DM患者。T2DM患者符合1999年WHO制定的DM診斷標準。根據(jù)2017年《中國成人2型糖尿病防治指南》中DPN的診斷標準，將研究對象分為單純糖尿病組(Non-DPN組，237例)和糖尿病周圍神經(jīng)病變組(DPN組，117例)。排除標準：(1)其他病因引起的神經(jīng)病變，如頸腰椎病變(神經(jīng)根壓迫、椎管狹窄、頸腰椎退行性變)、腦梗死、外傷、格林-巴利綜合征；(2)嚴重動靜脈血管性病變(靜脈栓塞、淋巴管炎)等；(3)甲狀腺功能異常；(4)曾服用可引起周圍神經(jīng)病的藥物，如異煙肼、痢特靈等，合并有嚴重心腦血管、肝、腎及造血系統(tǒng)疾病；(5)存在糖尿病酮癥、酮癥酸中毒、乳酸性酸中毒、糖尿病高滲狀態(tài)；(6)長期以精米為主食；(7)慢性營養(yǎng)不良；(8)長期酗酒史或Wernicke腦病；(9)間斷性幽門梗阻或胃腸道手術后；(10)不能配合檢查，如伴有認知障礙、溝通障礙、肢體不能自主活動。

1.2 研究方法

1.2.1基本資料收集 記錄患者性別、年齡、體質量、身高、體質量指數(shù)(body mass index，BMI)、收縮壓、舒張壓、病史及飲酒史。

1.2.2實驗室檢查 (1)檢測糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、胱抑素C、視黃酸結合蛋白(retinic acid-binding protein，F(xiàn)ABP)、肌酐、尿素和尿酸(uric acid，UA)水平。(2)收集不同日期3次空腹晨尿，檢測尿微量白蛋白及尿肌酐濃度，并計算尿微量白蛋白/肌酐比值(尿A/C)。(3)應用LK3000V維生素檢測儀(天津市蘭標電子科技發(fā)展有限公司)檢測血清中VitB1、VitB2、VitB6、VitB9、VitB12、VitA、VitC、VitD及VitE的水平，樣品分析線性相關系數(shù)CR≥0.995，樣品分析的重復性CV≤10%。

1.2.3DPN的診斷流程 根據(jù)2017年《中國成人2型糖尿病防治指南》，詢問患者雙下肢是否有雙側對稱性的疼痛、麻木、感覺異常等癥狀；行踝反射、針刺痛覺、震動覺、壓力覺和溫度覺檢測，應用Keypoint肌電圖/誘發(fā)電位儀檢測神經(jīng)傳導速度(nerve conduction velocity，NCV)，由專業(yè)人員按照常規(guī)操作流程完成。NCV檢測包括感覺神經(jīng)傳導速度(sensory nerve conduction velocity，SNCV)和運動神經(jīng)傳導速度(motor nerve conduction velocity，MNCV)。SNCV檢測雙側肢體的正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓腸神經(jīng)。記錄神經(jīng)的潛伏期、波幅及傳導速度；MNCV檢測雙側肢體的正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓總神經(jīng)及脛后神經(jīng)。NCV異常的判定標準為：雙側對稱性的神經(jīng)潛伏時長、波幅低或者傳導速度減慢2個標準差以上。DPN的確診標準：患者有DPN的癥狀或體征，同時存在NCV的異常。

2 結果

2.1 臨床指標兩組性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。DPN組HbA1c、TC及尿A/C水平高于Non-DPN組(P<0.05)；DPN組UA水平低于Non-DPN組(P<0.05)。DPN組VitB1、VitB6及VitB12水平低于Non-DPN組(P<0.05)；兩組VitA、VitC、VitD及VitE水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 血清VitB1水平與臨床指標的相關性Pearson分析顯示，VitB1水平與HbA1c、總白細胞數(shù)量及間接膽紅素水平呈顯著負相關(r=-0.215、-0.202、-0.319，P<0.05)。VitB1水平與腓腸神經(jīng)SNCV、脛后神經(jīng)MNCV、VitB6、VitB9及VitB12水平呈顯著正相關(r=0.246、0.444、0.302、0.275、0.252，P<0.05)。

表1 Non-DPN組和DPN組臨床指標比較

注：BMI—體質量指數(shù)；HbA1c—糖化血紅蛋白；FBG—空腹血糖；TC—總膽固醇；TG—甘油三酯；HDL-C—高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C—低密度脂蛋白膽固醇；UA—尿酸；FABP—視黃酸結合蛋白；VitB1—維生素B1；1 mm Hg=0.133 kPa。

2.3 DPN危險因素的二元Logistic回歸將Non-DPN組和DPN組有差異的臨床指標及DPN的危險因素納入Logistic回歸模型，結果顯示，VitB1和VitB12是DPN的保護因素，病史和HbA1c是DPN的危險因素。見表2。

表2 DPN的二元Logistic回歸分析

注：HbA1c—糖化血紅蛋白；TC—總膽固醇；UA—尿酸；尿A/C—尿蛋白/肌酐比；VitB1—維生素B1。

3 討論

DPN發(fā)病機制復雜，與慢性高血糖增加的糖基化代謝終產物(advanced glycosylation end product，AGE)、醛糖還原酶、己糖胺、蛋白酶C及氧化應激產物等生成和聚集密切相關[4]。多項研究表明，VitB1缺乏與DPN關系密切，外源性補充VitB1有助于DPN的改善[3,5-6]。本研究比較了Non-DPN患者與DPN患者之間生化指標和維生素水平的差異，結果提示，與Non-DPN組相比，DPN組患者的HbA1c、TC、尿A/C水平更高，VitB1、VitB6和VitB12水平均下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。研究表明，單純的控制血糖及生活方式干預并不能阻止T2DM患者DPN的發(fā)展[7]。本研究結果顯示，維生素B族水平的異常參與DPN的發(fā)展。

VitB1是人體必需的微量元素之一，又稱為硫胺素，人體內很少儲存，主要來源于食物，在十二指腸吸收。人體細胞膜上存在硫胺素運載體(thiamine transporter，THTR)，血漿中的VitB1通過THTR進入細胞發(fā)揮作用。VitB1在體內的活性形式是硫胺素焦磷酸(thiamine pyrophosphate，TPP)，占80%；TPP是糖代謝不同環(huán)節(jié)中輔酶如轉酮醇酶、丙酮酸脫氫酶的主要成分，與機體正常的糖、脂肪和氨基酸等代謝密不可分[2,8]。與健康人群相比，DM患者外周血VitB1水平通常下降75%；在兒童DM患者中，當發(fā)生酮癥酸中毒或乳酸酸中毒時，VitB1出現(xiàn)急性下降[9]。本研究應用Pearson相關分析，評估了VitB1與臨床各指標的相關性，結果顯示，VitB1水平與HbA1c呈顯著負相關，提示血糖水平越高，VitB1水平下降越顯著。Luong等[5]研究發(fā)現(xiàn)，DM患者外周VitB1水平的下降與血紅細胞及單核細胞上THTR的表達顯著增加有關。本研究結果顯示，DM患者外周血VitB1水平與白細胞總數(shù)及間接膽紅素水平呈顯著負相關。間接膽紅素主要源于衰老紅細胞的降解和破壞，提示DM患者外周血VitB1水平下降不僅與細胞膜上轉運蛋白增加有關，可能與其外周血白細胞和紅細胞數(shù)量增加有關。相關分析還發(fā)現(xiàn)VitB1水平與雙下肢腓腸神經(jīng)的SNCV和脛后神經(jīng)的MNCV呈顯著正相關。NCV水平越低，提示神經(jīng)受損越嚴重[4]。本研究結果顯示，血清VitB1水平與DPN的嚴重程度密切相關。

引起DPN的危險因素眾多，包括DM病程、血糖、血脂及維生素水平等[4]。本研究把這些因素構建了Logistic回歸模型，結果顯示，VitB1是DPN的保護因素。研究發(fā)現(xiàn)，給予DM大鼠VitB1治療，能顯著降低其外周血AGE水平，抑制神經(jīng)病變過程中的己糖胺和磷酸戊糖途徑，從神經(jīng)病變的發(fā)病機制上發(fā)揮逆轉作用[5]。苯磷硫胺是VitB1的一種脂溶性衍生物，具有更高的生物利用度。Du等[10]研究發(fā)現(xiàn)應用苯磷硫胺及α硫辛酸聯(lián)合治療4周后，DM患者的外周血AGEs及前列環(huán)素合成酶活性恢復正常。另一項研究顯示，給予DM患者補充大劑量苯磷硫胺能夠顯著降低DM痛性神經(jīng)病變的發(fā)病率[11]。此外，VitB1在體內還發(fā)揮著非輔酶作用，可以抑制膽堿酯酶的活性，維持神經(jīng)遞質—乙酰膽堿的有效濃度，從而保證神經(jīng)沖動的正常傳遞[8]。除了VitB1，本研究觀察到VitB12也是DPN的保護因素。Mimenza等[3]研究表明，給予VitB1/B12復合制劑治療DM痛性神經(jīng)病變，能有效降低疼痛強度，且與加巴噴丁相比療效相當。

總之，DPN患者體內存在B族維生素缺乏，尤其是VitB1。因DPN起病隱匿，臨床通過檢測VitB族水平變化對早期預測DPN的發(fā)生至關重要。VitB1是DPN的保護因素，對于VitB1水平下降的患者或疑似DPN患者及時補充VitB1，既能保證機體的正常代謝，對DPN的防治也具有重要意義。