氟尿嘧啶類藥物治療頭頸部惡性腫瘤所致心臟毒性的分析

張青，沈永奇，劉文健，黃漢生，斯韜，林海永，孔祥應

(1.柳州市柳江區人民醫院 藥劑科，廣西 柳州 545100；2.廣西醫科大學附屬柳鐵中心醫院 腫瘤科，廣西 柳州 545007；3.融水縣人民醫院 腫瘤科，廣西 柳州 545300；4.廣西科技大學第二附屬醫院 化療科，廣西 柳州 545001；5.廣西中醫藥大學第三附屬醫院 腫瘤科，廣西 柳州 545001；6.平南縣第二人民醫院 腫瘤科，廣西 貴港 537300；7.貴陽中醫學院第三附屬醫院 腫瘤科，貴州 都勻 558004)

化療相關心臟毒性是化療藥物對患者心肌或心電傳導系統產生的毒性作用。氟尿嘧啶類藥物是常用的化療藥，其常見的副作用之一為心臟毒性[1-2]。頭頸部惡性腫瘤(head and neck cancer，HNC)是我國常見的惡性腫瘤之一，在所有腫瘤中其發病率在第7位，死亡率在第5位[3-5]，近年來發病率有增加趨勢。由于HNC早期診斷率低，局部復發和遠處轉移率高，化療是其主要治療方法之一。氟尿嘧啶類藥物是HNC化療的常用藥物。為更好防治氟尿嘧啶類藥物對HNC患者的心臟毒性，本研究對采用含氟尿嘧啶類方案和不含氟尿嘧啶類藥物化療的HNC患者進行了對比研究，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取7個腫瘤中心2014年1月至2017年12月接診的、同意化療的154例HNC患者，其中鼻咽癌102例、喉癌22例、口腔癌16例、舌癌9例、甲狀腺癌5例(未分化癌并遠處轉移)。采用前瞻性非隨機方法，按患者意愿采用不同的化療方案，分為含氟尿嘧啶類藥物組(觀察組)和不含氟尿嘧啶類藥物組(對照組)，觀察兩組心臟毒性的發生率、嚴重程度及發生心臟毒性時的化療周期數(其中122例患者在治療期間采用了放療，放療中的同步化療均采用單藥順鉑方案，未算入本研究的化療方案中，其后續的4～6個療程聯合化療則計算入內)。結果可評價142例，其中觀察組78例(PF方案67例，TPF方案11例)，對照組64例(TP方案38例，GP方案26例)。有心臟病史患者表現為心電圖輕度ST-T改變或偶發心律失常。本研究經醫院倫理委員會批準，且患者簽署知情同意書。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 142例HNC患者臨床病理特征

1.2 納入標準(1)有HNC的臨床表現，影像學及病理學證實為HNC，既往未接受化療；(2)年齡18～70歲；(3)Karnofsky評分≥60分；(4)預計生存期≥3個月；(5)有隨訪條件；(6)心臟功能、肝腎功能、血常規達到化療要求；(7)至少完成2個周期化療。

1.3 用藥方案

1.3.1觀察組 PF方案：順鉑25 mg·m-2，靜脈滴注，第1～3天；5-氟尿嘧啶500 mg·m-2，靜脈滴注，第1～5天，21 d為1個周期。TPF方案：多西他賽75 mg·m-2，第1天；順鉑25 mg·m-2，靜脈滴注，第1～3天；5-氟尿嘧啶500 mg·m-2，靜脈滴注，第1～5天，21 d為1個周期。

1.3.2對照組 TP方案: 多西他賽75 mg·m-2，第1天；順鉑 25 mg·m-2，靜脈滴注, 第1～3天，21 d為1個周期。GP方案：吉西他濱1 000 mg·m-2，靜脈滴注，第1、8天；順鉑25 mg·m-2，靜脈滴注，第1～3天，21 d為1個周期。

1.4 心臟毒性評價治療前對患者心臟情況進行評估，包括心電圖(electrocardiograph，ECG)、左室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)和心肌酶，化療前所有患者指標基本正常。每周期化療結束后及全部化療結束后1個月復查以上指標。對心臟毒性不良反應評價，除上述指標異常外，結合臨床表現進行評估，按NCI標準分為0～Ⅳ級[6]。0級指正常；Ⅰ級指輕微、無癥狀、不需治療；Ⅱ級指輕度、多不需治療或不需住院治療；Ⅲ級指有一定癥狀，必需治療；Ⅳ級指嚴重、甚至有生命危險。總隨訪時間為化療結束后1個月，隨訪率100%。

1.5 統計學方法采用SPSS 17.0軟件進行統計分析。性別、臨床分期、病灶數量、心臟病史、心臟毒性比較，采用χ2檢驗(如理論頻數≥5，用普通χ2檢驗；如1≤理論頻數<5，用連續校正χ2檢驗；如理論頻數<1，用χ2檢驗的Fisher確切概率法)；年齡的比較用兩獨立樣本t檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 心電圖、LVEF和心肌酶變化情況觀察組心電圖異常發生率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。兩組LVEF減低、心肌酶升高發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。所有發生LVEF減低和心肌酶升高的病例均出現了心電圖異常。心電圖異常、LVEF減低和心肌酶升高主要發生于化療3個周期后，在化療前期影響較小。見表2。

表2 兩組心電圖、LVEF、心肌酶變化情況[n(%)]

2.2 心電圖異常改變的主要表現心電圖的異常主要表現為ST-T改變、心律失常、QT間期延長，觀察組發生率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。患者常表現為多種心電圖異常同時出現。見表3。

表3 兩組心電圖異常改變的主要表現[n(%)]

2.3 心臟毒性的嚴重程度觀察組與對照組的心臟毒性均主要表現為Ⅰ級和Ⅱ級，觀察組發生率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；Ⅲ級以上心臟毒性少見，兩組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組不同嚴重程度心臟毒性發生情況[n(%)]

2.4 不同心臟毒性的臨床診斷類型觀察組發生的心臟毒性在臨床上表現為不同的疾病，包括心肌缺血、心律失常、冠心病、心力衰竭、心肌炎和心包炎，其中心律失常、心肌缺血的發生率與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組不同類型心臟毒性發生情況比較[n(%)]

3 討論

氟尿嘧啶類藥物包括5-氟尿嘧啶、卡培他濱、替吉奧、替加氟等，是嘧啶類抗代謝藥，廣泛用于上皮來源的惡性腫瘤(如HNC、消化系統惡性腫瘤、乳腺癌等)，后三者需在體內轉化為5-氟尿嘧啶而起抗腫瘤作用。心臟毒性是5-氟尿嘧啶常見的毒副反應之一，1969年Gaveau等[7]首次報道了5-氟尿嘧啶聯合化學治療引發了心臟毒性，之后關于5-氟尿嘧啶引起心臟毒性的報道日益增多。雖然5-氟尿嘧啶和卡培他濱常與紫杉醇類藥物或鉑類藥物的多藥聯合方案是治療HNC的一線標準方案，但關于氟尿嘧啶類藥物治療HNC所致的心臟毒性少有研究報道。

據報道，接受氟尿嘧啶治療的腫瘤患者因氟尿嘧啶所致的心臟毒性多表現為心電圖異常，發生率為16.1%～39.5%，甚至高達50%，有心臟病史者更容易發生，主要表現為心律失常、ST-T改變，部分患者可發生心絞痛癥狀，多數患者的癥狀在接受鈣拮抗劑或硝酸鹽治療后消失，但血清心肌酶水平通常正常[8-11]。Peng等[12]進行了一項氟尿嘧啶類藥物心臟不良事件的前瞻性研究，結果顯示，中國人應用氟尿嘧啶類藥物化療后心臟毒性事件總發生率為30.6%，口服劑型卡培他濱片組患者心臟毒性事件發生率明顯高于注射用5-氟尿嘧啶組，心臟毒性中心律失常發生率為20.87%，缺血性改變發生率為19.92%，心力衰竭為3.80%，心肌梗死為1.14%。

本研究前期用奧沙利鉑聯合5-氟尿嘧啶方案治療中晚期肝癌，發現其心臟毒性發生率為27.6%[13]。本研究結果提示，含氟尿嘧啶類藥物方案治療HNC，心臟毒性發生率為34.6%，所有發生心臟毒性的患者，均出現心電圖異常，其中以ST-T改變(30.8%)及心律失常為主(28.2%)，而心臟LVEF下降及心肌酶升高發生率并不高。蒽環類藥物主要引起心肌炎和心力衰竭(以心肌酶升高和LVEF減低為主)[14-15]。氟尿嘧啶主要引起或誘發心肌缺血、心律失常及冠心病，嚴重者引起心力衰竭；氟尿嘧啶所致的心臟毒性主要表現為Ⅰ級和Ⅱ級，Ⅲ～Ⅳ級心臟毒性少見，這些結果與上述研究報道基本一致。但有研究報道氟尿嘧啶所致的心臟毒性，多數出現于5-氟尿嘧啶治療第1個周期或治療開始后不久[16-17]。本研究結果提示，含氟尿嘧啶類藥物方案治療HNC，其心臟毒性主要發生在化療3個周期后，隨著化療次數增加，心臟毒性發生率有所增加，與上述報道不一致，原因尚不清楚。

有關5-氟尿嘧啶相關性心臟毒性的發生機制目前獲得廣泛認同的是冠狀動脈痙攣，氟尿嘧啶類藥物可導致血管內皮損傷、血管痙攣及動脈血栓形成等，從而誘發心肌缺血、梗死，并可能與劑量、給藥時序和途徑有關[18-19]。另外，氟尿嘧啶類藥物可被心肌部分吸收而損害心肌，也被認為是潛在機制之一[20]。

綜上所述，采用含氟尿嘧啶類藥物方案治療HNC時，應加強對心電圖、心肌酶、LVEF等方面的監測，以期及早發現心臟毒性并采取防治措施，防止或減輕可能發生的心臟毒性。