比伐蘆定與肝素在非ST段抬高急性冠脈綜合征患者PCI術中的療效對比

王曉娜，潘亮，李然，王徐樂，邱春光，孫國舉

(鄭州大學第一附屬醫院 心血管內科，河南 鄭州 450052)

非ST段抬高急性冠脈綜合征(non-ST-segment elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS)是急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的一種類型，其發生機制主要與不穩定性冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成、破裂相關[1]。經皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)術是目前治療ACS的主要手段之一，通過心導管技術使狹窄或閉塞的冠狀動脈恢復心肌血流再灌注[2]。在PCI圍手術期選用合理的抗凝藥物對改善患者癥狀及遠期預后非常重要[3]。比伐蘆定作為一種新型的抗凝藥物，與傳統抗凝藥普通肝素相比，其對凝血酶可進行直接的、特異的、可逆的作用，且不受血小板釋放物質的影響[4]。本研究擬對比比伐蘆定與肝素應用于NSTE-ACS患者PCI術中的有效性和不良反應，為比伐蘆定在臨床應用提供進一步的證據。

1 資料與方法

1.1 一般資料連續納入2018年6月至2019年8月在鄭州大學第一附屬醫院擬行PCI術的500例NSTE-ACS患者，其中應用比伐蘆定患者(50例)和采用1∶1傾向評分匹配法篩選出應用肝素患者(50例)。記錄兩組患者的基本臨床資料、生化檢驗等資料數據。納入標準：(1)年齡>18歲者；(2)因NSTE-ACS行PCI術，且臨床資料完整的患者。排除標準：(1)術前48 h內曾使用過其他抗凝藥物者；(2)近期有活動性出血、嚴重外傷史、計劃行外科大手術者；(3)惡性腫瘤、合并嚴重肝腎功能不全及嚴重自身免疫疾病者；(4)嚴重高血壓經藥物控制不佳者；(5)有水蛭素、肝素、碘造影劑所致的過敏者；(6)近期有生育計劃、已懷孕或者哺乳期的女性患者。

1.2 用藥方法術前根據指南對所有患者使用雙聯抗血小板、抗缺血、他汀降脂治療。術中抗凝藥：比伐蘆定組(江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字H20140057)在PCI術中起始靜脈注射0.75 mg·kg-1，術中給藥劑量為1.75 mg·kg-1·h-1，并維持至術后4 h，術中嚴密監測患者的活化凝血時間(activation hemoglutination time，ACT)；肝素組(天津生物化學制藥有限公司，國藥準字H12020505)術中起始給予普通肝素100 U·kg-1，每小時追加1 000 U，直至手術結束。術后兩組患者繼續接受雙聯抗血小板、抗缺血、他汀降脂藥物治療，按需使用Ⅱb/Ⅲa抗凝治療。

1.3 評價標準(1)抗凝效果：以美敦力自動凝血時間測定儀ACT Plus(分類：血凝分析儀；品牌：美國美敦力)測定兩組患者未用藥、用藥后5 min、用藥后30 min、術后即刻、停藥后1 h、停藥后2 h的ACT值。(2)不良反應：以兩組患者PCI術中、術后的出血情況及主要不良心腦血管事件(main adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCE)作為評價標準。出血情況包括大出血事件(大量出血或出血危及生命，如顱內出血、腹膜后出血、出血導致紅蛋白下降>30 mg·L-1或血細胞比容下降幅度>10%或必須輸血2 U以上)及小出血事件(痰中帶血、血尿、大便隱血、牙齦出血、皮膚出血、鼻腔出血)。MACCE包括心源性死亡、圍手術期心肌梗死、急性心力衰竭、再次血運重建、支架內血栓、腦出血、腦卒中。

2 結果

2.1 基線資料兩組患者的年齡、性別、體質量、既往史、肌酐等基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者的基線資料比較

注：PCI—經皮冠狀動脈介入；LDL-C—低密度脂蛋白；eGFR—腎小球濾過率；Hb—血紅蛋白；EF—心臟射血分數。

2.2 ACT兩組患者在用藥后5 min ACT均可達到PCI術抗凝標準ACT>250 s；術前兩組患者ACT比較，差異無統計學意義(P>0.05)；用藥后5、30 min和術后即刻比伐蘆定組ACT高于肝素組，差異有統計學意義(P<0.05)；停藥后1、2 h比伐蘆定組ACT低于肝素組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者ACT比較

2.3 出血情況術后院內及30 d隨訪期間，發現兩組患者均無大出血事件發生，但兩組患者均有小出血事件發生(比伐盧定組23例和肝素組24例)，兩組患者小出血事件發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者出血情況比較[n(%)]

2.4 MACCE術后院內及30 d隨訪發現，兩組患者均成功完成PCI術，術后均無心源性死亡、急性心力衰竭、支架內血栓、腦出血、腦卒中事件的發生，兩組患者圍手術期心肌梗死及再次血運重建發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者MACCE發生情況比較[n(%)]

3 討論

PCI術作為治療NSTE-ACS的重要措施，可以有效改善冠脈血流灌注，改善患者預后。由于PCI術中血栓形成風險顯著增高，PCI圍手術期抗栓治療對預防不良血栓事件發生顯得尤為重要。肝素作為傳統的PCI圍手術期抗凝藥，是通過和抗凝血酶Ⅲ結合后將其激活，從而抑制凝血酶Ⅱa和凝血因子Xa，達到抗凝作用。肝素具有生物利用度低、個體反應差異較大、出血風險較高、可誘導血小板降低等缺點。比伐蘆定是一種直接凝血酶抑制劑，與凝血酶的兩個結合部位均有很高的親和力，且不需要輔助因子，具有較強的專一性[5]。比伐蘆定能夠快速抑制凝血酶活性，不論后者是否已經和血栓結合。比伐蘆定與凝血酶的結合是可逆的，并且不會出現肝素抗凝引起的血小板減少，也不會導致肝素抵抗現象的發生[6]。比伐蘆定經腎臟代謝，與患者的性別、年齡無關，腎功能正常狀態下半衰期約為25 min，相比肝素半衰期更短，個體差異更小[7]。本研究結果顯示，比伐蘆定組和肝素組在用藥前ACT差異無統計學意義。用藥后5、30 min及術后即刻比伐蘆定組ACT均高于肝素組。這說明與肝素相比，比伐蘆定在NSTE-ACS患者行PCI術中有較強的抗凝作用。停藥后1、2 h，兩組ACT均下降，比伐蘆定組ACT較肝素組下降更快，顯示比伐蘆定代謝更快，調控性更強。根據本研究結果，在亞洲人群中，若根據指南用藥，比伐蘆定劑量可能偏高，有潛在出血風險。

目前大多數研究認為，與肝素相比，對NSTE-ACS患者PCI圍手術期應用比伐蘆定可降低出血性事件發生率，然而在血栓性事件發生方面比伐蘆定與肝素孰優孰劣仍有較大爭議。Euromax研究中比伐蘆定組患者在PCI結束后以低劑量(0.25 mg·kg-1·h-1)或是高劑量(1.75 mg·kg-1·h-1)滴注至少4 h，24 h時比伐蘆定組發生急性支架血栓的風險更高，30 d時比伐蘆定組主要終點(死亡或非CABG相關大出血)和次要終點(死亡、心肌梗死或非CABG相關大出血)事件率均低于對照組[8]。Bright研究中比伐蘆定組均接受了PCI術后高劑量(1.75 mg·kg-1·h-1)持續輸注0.5～4 h，結果顯示比伐蘆定組出血事件與肝素聯合替羅非班組相比明顯減少，而急性支架內血栓事件和30 d及1 a隨訪時支架內血栓事件發生率無明顯差異[9]。這可能與研究中所有接受比伐蘆定治療的患者PCI術后延長比伐蘆定治療時間、加大比伐蘆定治療劑量有關。本研究中比伐蘆定組對患者PCI術中起始靜脈注射0.75 mg·kg-1，術中給藥劑量為1.75 mg·kg-1·h-1，并維持至術后2～4 h，結果顯示，30 d觀察期內兩組患者MACCE及出血性事件發生率方面差異無統計學意義。這提示短期內在安全性及有效性方面伐蘆定并不劣于肝素。

綜上所述，在NSTE-ACS患者PCI術中，與使用肝素相比，比伐蘆定能有效抗凝，穩定性較好，且不增加30 d的MACCE發生率。當然，擴大樣本隨機對照會提供更加可靠的依據。