瘤周水腫區在高級別膠質瘤放療靶區勾畫中的指導價值

趙兵，張旭東，李紅飛，李國文

(鄭州大學第一附屬醫院 放療科，河南 鄭州 450052)

膠質瘤是成人最常見的原發中樞神經系統腫瘤，其預后極差[1-2]。根據2007 WHO分級標準，將膠質瘤分為4種病理學類型，WHO Ⅲ級(間變性星形細胞瘤)和WHO Ⅳ級(多形性膠質母細胞瘤)屬于高級別膠質瘤，具有生長迅速、彌漫浸潤性、無明確邊界等特點，復發及死亡率較高，WHO Ⅲ級/Ⅳ級患者的中位生存期僅為 2～5 a和12～15個月[3]，嚴重威脅了患者的生活和生命。

在高級別膠質瘤治療過程中，手術切除是首選方法，由于受腫瘤生物學特點及解剖結構的限制，很難做到生物學意義上的切除。術后局部復發是膠質瘤治療失敗的重要原因之一。有研究得出約30%的腫瘤術中認為全切而術后MRI圖像仍可見殘存腫瘤的強化，放療已成為高級別膠質瘤術后主要的輔助治療方式[4]。但由于膠質瘤對放療敏感性較低，如何最大程度地控制腫瘤細胞，同時又能很好地保護周圍危及器官，這就涉及到了放療靶區的精確勾畫以及計劃制定問題。

在實際臨床工作中，高級別膠質瘤放療靶區的勾畫一直存在爭議，其焦點主要是臨床靶區(clinical target volume，CTV)是否需要包括瘤周水腫區。RTOG及2018年NCCN指南(PMID：29729847)均推薦將水腫區包括在靶區內。EORTC并不強調臨床靶區一定要包括所有瘤周水腫區。由于術前和術后水腫形成原因不同，靶區勾畫時參照指標不同，瘤周水腫是否真的對患者預后及復發沒有影響，有待進一步探索。勾畫靶區時，何時參考術前水腫區，何時參考術后水腫區，各指南針中均未明確指出。有研究建議制定靶區計劃時參照術前影像[5]。鄭州大學第一附屬醫院在臨床膠質瘤靶區勾畫時基本上均參考術后影像學圖像。因此，針對僅參考術前或術后水腫區是否全面這個問題，仍然存在很多爭議，遂展開相關研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016年2月至2018年12月在鄭州大學第一附屬醫院接受放療的89例病理類型明確的首治高級別膠質瘤患者，均為單發病灶，無嚴重心、肝、腎及骨髓功能障礙。術前、術后和放療后均行MRI檢查評估病情。89例患者中男49例，女40例；年齡48(13～80)歲；病理分級：WHOⅢ級21例，WHOⅣ級68例；腫瘤位置：額葉39例，顳葉32例，頂葉10例，枕葉8例；手術切除程度：全切72例，次切17例；同步TMZ化療87例；KPS評分≥70分52例，KPS評分<70分37例。

1.2 計劃指標評估靶區勾畫均參考NCCN指南，治療組CTV為術后增強MRI顯示的殘存灶及術腔為基礎外擴2～2.5 cm的區域，并包括術后瘤周水腫區。對應的模擬治療計劃組，CTV以術后增強MRI顯示的殘存灶及術腔外擴2～2.5 cm為基礎，參考術前MRI，將術前水腫區全部包括在內。CTV外擴3 mm得到計劃靶區(planning target volume，PTV)，以PTV的幾何中心為射野等中心及劑量歸一點，處方等劑量面必須包括95%PTV，處方劑量DT 60 Gy，每次2 Gy，每周5次，共30次。危及器官耐受量：腦干<54 Gy，脊髓<45 Gy，視神經及視交叉<54 Gy，超過限定值即定義為超量。觀察劑量云圖及劑量-體積直方圖，根據原治療計劃與模擬治療計劃，在保證兩組靶區覆蓋率相同(V95≥95%)的情況下，比較視神經、視交叉和腦干等危及器官的受量。參考ICRU83號報告[6]，計算靶區適形指數(conformity index，CI)，CI=VT，ref/TV(VT，ref指接受劑量等于或大于參考劑量的靶區體積，cm3；TV指靶區體積，cm3)。CI介于0和1之間，越接近1表示適形度越好[7]。

1.3 統計學方法采用SPSS 23.0統計軟件分析數據，采用Shapiro-Wilk檢驗判斷數據的正態性，采用Spearman相關檢驗治療組與模擬計劃組水腫區的相關性。采用Wilcoxon秩和檢驗和Friedman檢驗分別對靶區適形度和危及器官受量指標進行差異性統計分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 瘤周水腫與臨床靶區的統計分析結果術前水腫區與術后水腫區之間存在正相關性(r=0.899，P<0.001)。見表1。

表1 兩組靶區體積參數分析(cm3)

2.2 靶區CI治療組CI中位數0.774 5，四分位間距0.048 0；模擬計劃組CI中位數0.768 2，四分位間距0.065 6。兩組靶區CI比較，差異有統計學意義(Z=3.093，P=0.002)。見圖1。

圖1 兩組靶區CI

2.3 靶區危及器官受量模擬計劃組：視神經超量6例(6.74%)，視交叉超量9例(10.11%)，腦干超量16例(17.98%)。治療組：視神經超量1例(1.12%)，視交叉超量2例(2.25%)，腦干超量11例(12.36%)。模擬計劃組危及器官受量的中位值及超量發生率(34.83%)均高于治療組(15.73%)。兩組危及器官受量參數比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組靶區危及器官受量比較(Gy)

3 討論

高級別膠質瘤瘤周常形成水腫區，雖然金鑫等[8]提出可參考術中超聲將腫瘤組織與瘤周水腫區分開，達到鑒別腫瘤組織邊界的目的，但受各方面條件的限制，膠質瘤外科治療過程中術中超聲的應用尚未普及。瘤周水腫發生機制復雜，術后瘤周水腫的發生，主要有兩方面的因素：術前瘤周水腫和手術引起的改變。手術作為有創治療，不可避免地會引起周圍正常腦組織發生一系列病理生理變化，破壞鄰近組織的微循環，引起瘤腔周圍組織的水腫。既往研究證實，術前瘤周水腫主要屬于血管源性水腫范疇。結合相關研究，其發生主要與腫瘤細胞分泌的血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)過表達有關[9]。VEGF的過表達，促進腫瘤新血管生成，新生血管形態結構不完整，導致連接處有間隙，滲出增多不斷向周圍擴散，引起瘤周水腫。水腫壓迫鄰近的引流靜脈，導致回流不暢，使水腫加重。另一種可能的假設是瘤周水腫只是與腫瘤細胞浸潤共存。也就是說，瘤周水腫可能是實體腫瘤產生的質量效應和血管通透因子作用的結果，在越接近GTV時，浸潤腫瘤細胞的濃度梯度越大[10]。術前瘤周水腫的發生及程度與膠質瘤病理級別密切相關，對于高級別膠質瘤，瘤周水腫發生率超過80%，而低級別膠質瘤瘤周水腫的發生率為40%～60%[11]。Reulen等[12]認為，瘤周水腫范圍與腫瘤體積的大小無明確關系，而與其惡性程度有關。相同組織學類型的膠質瘤，瘤周水腫的范圍大致一致；惡性程度越高，瘤周水腫程度越重。本研究中并未得出類似結論，可能與所選樣本量太少、不具有代表性有關。

手術所致的水腫發生率高，早期即可出現，一般無明顯的占位效應，水腫程度相對較輕，發生的一系列術后改變會隨著時間的推移而變化，理論上所有患者應在術后72 h內接受MRI檢查，判斷手術范圍及殘留情況。本研究雖對手術距MRI及放療前等待時間進行了統計，但具體的關系有待進一步研究。術前瘤周水腫手術未能完全切除，與術后通常有一定程度的對照性，常有一定的占位效應。本研究通過對術前及術后瘤周水腫體積進行分析，結果顯示，術前與術后瘤周水腫之間存在一定的相關性。

準確的定位及靶區勾畫是影響療效的關鍵因素。Burger等[13]證實了瘤周水腫內有腫瘤細胞浸潤，將術前瘤周水腫區看作是腫瘤細胞累及的實際范圍。當存在明顯水腫時，在一定程度上會擴大照射野及危及器官受量。由于惡性膠質瘤具有浸潤性，無法僅靠單純手術將其完全切除，即使鏡下全切，仍有約30%的腫瘤術后MRI可見殘存腫瘤的強化，且為了能最大限度地保護正常腦組織功能，瘤周水腫通常不能被完全切除，水腫區浸潤的腫瘤細胞為腫瘤的復發埋下了隱患。Dobelbower等[14]得出參考瘤周水腫勾畫靶區時，可考慮強化病灶外擴1 cm或更小。但也有研究證實，照射野包括強化病灶和瘤周水腫并外擴達3 cm時，組織學證實的腫瘤細胞才能被完全覆蓋[15]。近年來越來越多的文獻支持90%腫瘤復發位于瘤周2 cm的區域內，因此，目前大部分主張腫瘤邊緣外擴2 cm勾畫臨床靶區[16]。依據既往研究，T2Flair像可以較好地顯示腫瘤浸潤范圍[17-18]。參照膠質母細胞瘤的放射治療：美國放射腫瘤學會循證臨床實踐指南摘要[19]，本研究在高級別膠質瘤靶區勾畫時，CTV為術后增強MRI顯示的殘存灶及術腔為基礎外擴2～2.5 cm的區域，并參考MRI T2Flair像，根據術后瘤體和水腫范圍的移位變化將水腫區包含在內，必要時也會參考PET-MRI圖像勾畫靶區[20]。對于高級別膠質瘤，絕大多數腫瘤組織位于MRI T1增強區，腫瘤細胞有時浸潤到瘤周水腫區。因此，本研究認為在確定放療靶區時，將瘤周水腫區域包含在亞臨床病灶更合適。此外，如果能進一步準確區分腫瘤浸潤性水腫和血管源性水腫，將有助于靶區的精確勾畫。參考術后影像水腫區病理特點，區分腫瘤浸潤和手術引起的水腫，然后根據術前、術后水腫區位移變化，設計更精確化、個體化的靶區，希望技術的進步能使這一目標在未來成為可能。

綜上所述，參考術后影像資料能夠很好地覆蓋靶區，并且危及器官受量相對較低，臨床安全性高，不良反應少，有臨床指導價值。由于隨訪時間較短，本研究未對患者的生存期及預后進行追蹤。未來的研究還需要建立評估復發風險的模型，為靶區勾畫提供可量化的信息。