培美曲塞、奈達鉑化療聯合IL-2胸腔灌注治療肺腺癌胸腔積液的效果

李朋朋，丁廣成，秦德華，田碧

(鄭州大學第五附屬醫院 腫瘤伽瑪刀中心，河南 鄭州 450052)

肺癌是嚴重威害人類健康的惡性腫瘤，在全世界范圍，其死亡率占所有惡性腫瘤的第1位[1]。晚期肺癌常合并癌性胸腔積液，中等量以上胸腔積液可導致患者生活質量明顯下降，引起嚴重胸悶、氣喘及咳嗽等呼吸系統相關癥狀，同時可使患者出現乏力、消瘦、納差等全身癥狀，嚴重者可明顯縮短生存期[2]。因此，積極控制惡性胸腔積液是晚期肺腺癌臨床治療的重要環節，可影響患者后續治療及預后。本文旨在研究白介素-2(interleukin-2，IL-2)或順鉑胸腔灌注聯合培美曲塞及奈達鉑化療治療肺腺癌惡性胸腔積液的效果，以指導臨床應用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料選取2015年1月至2019年6月鄭州大學第五附屬醫院收治的56例肺腺癌合并惡性胸腔積液患者為研究對象。本研究為回顧性分析，根據治療方案分為觀察組和對照組，所有患者均接受培美曲塞聯合奈達鉑(PN)方案化療，觀察組(28例)接受胸腔灌注IL-2，對照組(28例)接受胸腔灌注順鉑。病例選取標準：肺腺癌合并惡性胸腔積液者，KPS評分60分以上，生存期>3個月者。排除標準：曾使用過本研究中相關藥物者。本研究入選患者56例，男29例，女27例，年齡45～73歲，中位年齡62歲。影像學及病理學和(或)細胞學檢查診斷為肺腺癌合并惡性胸腔積液，腫瘤第8版TNM分期為Ⅳ期；X線胸片或B超檢查證實為中等量以上胸腔積液，治療前血常規、肝腎功能及心電圖檢查等均正常。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較[n(%)]

1.2 治療方法兩組患者均接受培美曲塞聯合奈達鉑全身化療，化療前進行相關藥物預處理：化療前1周開始每日口服葉酸片(北京斯利安藥業，國藥準字H10970079，每片0.4 mg)0.4 mg；化療前1 d開始每日靜推地塞米松(廣州白云山天心制藥，國藥準字H44022091，每支5 mg)10 mg，連續3 d；化療前1 d肌內注射維生素B12針(安陽九州藥業，國藥準字H41023480，每支0.5 mg)1 mg，每3個周期重復。化療方案：培美曲塞(揚子江藥業集團，國藥準字H20143380，每支0.5 g)500 mg·m-2，第1天靜滴；奈達鉑(南京先聲東元制藥，國藥準字H20030884，每支10 mg)75 mg·m-2，第1天靜滴。化療期間給予適量水化、止吐、護胃等對癥處理，每21 d為1個周期。胸腔灌注流程：化療開始前1 d經彩超定位行胸腔閉式引流術，待胸水排凈或引流量每日<100 mL時，開始進行局部胸腔灌注。觀察組依次灌注地塞米松5 mg，后灌注IL-2(北京雙鷺藥業，國藥準字S19991010，每支100 IU)200萬IU。對照組依次灌注地塞米松5 mg，后灌注順鉑(齊魯制藥，國藥準字H37021358，每支10 mg)30 mg。兩組灌藥后均經20 mL生理鹽水沖管后封閉導管，每周1～2次，連續2～3次。胸腔灌藥后，囑患者每15 min變換體位(如平俯臥位、側臥位、頭低位及站立位)，持續約2 h，使胸腔內藥物充分與胸膜接觸，12 h后放開引流管。治療期間觀察并詳細記錄每日胸水引流量及相關毒副反應；定期復查血常規(灌藥前1 d及灌藥后每周)；胸腔灌注藥物前后每周或2周復查肝腎功能等生化指標，并定期行胸水彩超檢查。所有患者至少行化療2周期，并于胸腔灌注結束6周后評價療效。

1.3 療效評價WHO有關惡性積液的療效評價標準：依據積液量可分為完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)以及穩定(stable disease，SD)或進展(progressive disease，PD)。CR：癌性積液完全消失，且持續28 d以上；PR：癌性積液減少>50%，并持續28 d以上；SD：癌性積液減少<50%或者增加≤25%；PD：癌性積液增加>25%或者死亡。臨床治療有效率可分為客觀緩解率(objective response rate，ORR)和疾病控制率(disease control rate，DCR)。ORR=(CR+PR)例數/總例數×100%；DCR=(CR+PR+SD)例數/總例數×100%。治療期間毒副反應分級依照WHO相關評定標準分為0度～Ⅳ度。

1.4 統計學方法采用SPSS 22.0統計軟件對數據進行處理分析，兩組數據采用χ2檢驗進行比較，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效56例患者治療過程中，未出現嚴重并發癥，無死亡病例。觀察組ORR高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組DCR比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組療效比較(n，%)

2.2 毒副反應兩組患者化療及胸腔灌藥期間毒副反應主要包括發熱、胃腸道反應、骨髓抑制、胸痛，且多為Ⅰ～Ⅱ度，經對癥處理后即可緩解，未出現嚴重毒副反應。兩組藥物毒副反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組治療期間毒副反應比較[n(%)]

3 討論

惡性胸腔積液是晚期肺腺癌常見并發癥，主要由肺癌轉移至胸膜引起，發生率可高達60%。發生惡性胸腔積液常提示患者處于晚期階段，臨床預后差，平均生存期為4～7個月。肺癌患者合并惡性胸腔積液的平均生存期為3～4個月[3-4]。目前治療惡性胸腔積液的方法有局部治療及全身治療，局部治療方式主要有胸腔閉式引流術、胸膜化學固定術、胸膜外科切除術、胸腹腔分流術等[5]。單純胸腔閉式引流術無法控制胸膜轉移灶，惡性胸腔積液常持續滲出。胸腔局部灌藥聯合全身化療是目前臨床治療惡性胸腔積液的主要方案。靜脈化療可直接殺滅胸膜上的轉移灶和原發腫瘤細胞，但由于胸膜的屏蔽作用，單純靜脈化療控制胸腔積液療效差。胸腔灌藥可提高局部藥物濃度，有效控制腫瘤生長及扼殺癌細胞，并促使纖維蛋白滲出、胸膜粘連，起到胸膜化學固定的作用[6]。

目前臨床治療肺腺癌的一線化療方案為以鉑類藥物為基礎的聯合化療。培美曲塞是一種全合成的多靶點葉酸拮抗劑，可干擾葉酸代謝途徑，抑制DNA的復制，從而抑制腫瘤細胞的增殖，達到抗腫瘤的作用。奈達鉑是第2代鉑類抗癌藥，為非周期特異性藥物，進入機體后可生成核苷鉑復合物，并與DNA堿基結合以阻止腫瘤細胞遺傳物質的復制，從而起到控制或殺滅惡性腫瘤的治療作用。研究顯示，培美曲塞聯合奈達鉑化療治療晚期肺腺癌效果明確，毒副反應耐受性好，可有效延長患者生存期，提高生活質量[7]。本研究采用培美曲塞聯合奈達鉑化療及胸腔灌藥治療肺腺癌惡性胸腔積液，理想的胸腔灌注藥物應具有療效確切、安全、方便、價廉等特征。目前常用的灌注藥物包括細胞毒類藥、化學性硬化劑、生物免疫反應調節劑等[8]，生物免疫反應調節劑主要有IL-2、香菇多糖、干擾素-β、高聚金葡素等。IL-2是由機體內T細胞活化后產生的一種活性廣泛的細胞因子，可通過促進免疫淋巴細胞的增生及分化，誘導生成淋巴因子激活的殺傷細胞，并增強自然殺傷細胞的活性，以起到抗腫瘤的作用[9]。胸腔灌注IL-2也可產生化學性胸膜炎以造成胸膜粘連，減少惡性胸腔積液的產生。順鉑屬于非周期特異性細胞毒類藥物，臨床常用于胸腔灌注治療惡性胸腔積液[10]。羅洞波等[11]報道的單純胸腔灌注順鉑的有效率為53.33%。本研究結果顯示，胸腔灌注順鉑聯合PN化療治療肺腺癌惡性胸腔積液的有效率為60.7%；觀察組IL-2胸腔灌注聯合PN化療的有效率為85.7%，高于李志國[12]報道的單藥培美曲塞化療聯合白介素-2、順鉑胸腔灌注治療非小細胞肺癌惡性胸腔積液的有效率(75.00%)。兩組患者毒副反應輕微，經藥物對癥處理后可明顯緩解。

綜上所述，培美曲塞、奈達鉑化療聯合IL-2胸腔灌注治療肺腺癌惡性胸腔積液有顯著效果，無嚴重毒副反應。本研究樣本量有限，需進一步收集并分析相關數據，以獲得更精確的結論，從而更好地指導臨床應用。