曲唑酮聯合百樂眠治療卒中后失眠的效果

竇海玲，李世澤，趙松耀

(鄭州市中心醫院 神經內科，河南 鄭州 453007)

卒中是全球第2位致死性疾病，具有較高的致殘率[1]。卒中相關睡眠障礙(stroke-related sleep disorders，SSD)是卒中發病后常見的繼發癥狀，我國SSD發病率為62%～80%，略高于國外SSD的發病率，但其在卒中診斷和治療過程中經常被忽視[2]。近期有研究發現，SSD可影響卒中患者的神經功能預后和生活質量，甚至增加卒中的復發風險[3]。目前常用的失眠治療藥物是苯二氮卓類，但副作用和長期服用藥物成癮性等限制了該類藥物的使用，故需要尋找無成癮性的治療藥物。此外，卒中后抑郁發病率較高，而抑郁與失眠呈雙向作用關系[4]。曲唑酮在國際上多作為抗抑郁藥物被廣泛使用，但也有研究發現曲唑酮可有效抑制5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)的再攝取，并有強大的5-HT2A/2C受體拮抗作用，在治療失眠方面與其他睡眠藥物相比無依賴性，且半衰期較短，是一種較理想的失眠治療藥物[5]。有研究認為，中藥對失眠的調治具有獨特優勢，研究發現百樂眠可通過提高小鼠腦內血清5-HT和γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)水平來改善睡眠質量[6]。本研究觀察曲唑酮聯合百樂眠治療卒中后失眠的效果，對其作用機制進行初步探討，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年1月至2019年1月鄭州市中心醫院收治的120名卒中后失眠患者，按照隨機數表法分為對照組和觀察組，各60例。兩組患者年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙、飲酒、體質量指數(body mass index，BMI)、膽固醇、血糖、簡易智力狀態檢查量表(mini-mental stalteexmination，MMSE)和改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)評分比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。見表1。患者自愿參與本研究并簽署知情同意書。本研究經鄭州市中心醫院醫學倫理委員會審批通過。

表1 兩組患者一般資料比較

注：BMI—體質量指數；MMSE—簡易智力狀態檢查量表；mRS—改良Rankin量表。

1.2 納入和排除標準納入標準：(1)符合《2016版中國腦血管病診治指南與共識》[7]的診斷標準，并在急性卒中發病72 h內入院；(2)失眠符合國際睡眠障礙分類-第3版(international classification of sleep disorders-3 edition，ICSD-3)中失眠的診斷標準[8]，且匹茲堡睡眠質量指數(Pittsburgh sleep quality index，PSQI)評分>7分；(3)卒中后發生的失眠；(4)MMSE評分≥26分。排除標準：(1)既往有睡眠障礙史或近期服用睡眠藥物史；(2)合并嚴重心血管疾病、嚴重肝腎功能不全、惡性腫瘤等其他嚴重疾??；(3)卒中后出現失語，不能完成相關量表評估；(4)有焦慮、抑郁等精神疾病史；(5)合并不安腿綜合征、阻塞型睡眠呼吸暫停綜合征、快速動眼睡眠行為障礙等其他類型的睡眠障礙；(5)隨訪3個月期間失訪。

1.3 治療方法對照組口服鹽酸曲唑酮片(沈陽福寧藥業有限公司，國藥準字H20060037)，每次50 mg，于每晚睡前30 min服用。觀察組在對照組的基礎上服用百樂眠膠囊(揚子江藥業集團有限公司，國藥準字Z20020131)，每次4粒，于午飯和晚飯后各服用1次。兩組均治療4周。

1.4 觀察指標(1)睡眠質量。采用PSQI評估患者治療前后睡眠質量，總分0～21，總分≥7分表明存在不同程度的睡眠障礙。(2)血清5-HT 和GABA水平。采集患者5 mL空腹血液樣本加入無菌抗凝離心管中，以離心半徑8 cm，1 500 r·min-1，4 ℃低溫離心5 min后留取血清于-80 °C冰箱備用。以酶聯免疫吸附法檢測血清5-HT和GABA水平，人5-HT、GABA定量檢測試劑盒購自上海研生實業有限公司。(3)臨床療效。依據《中國精神疾病分類方案與診斷標準》[9]評估臨床療效。治愈：夜間睡眠時間≥6 h或恢復病前水平，醒后精力充沛。顯效：睡眠質量和深度均較治療前顯著改善，睡眠時間延長≥3 h。有效：睡眠質量和深度均較治療前改善，但睡眠延長時間<3 h。無效：睡眠質量、深度、時間均無明顯變化，或較治療前加重。治療總有效率=(痊愈例數+顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

2 結果

2.1 睡眠質量治療前，兩組PSQI評分比較，差異無統計學意義(均P>0.05)；治療后，兩組PSQI評分均較治療前降低，且觀察組PSQI評分低于對照組，差異有統計學意義(均P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后PSQI評分比較分)

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05；PSQI—匹茲堡睡眠質量指數。

2.2 血清5-HT和GABA水平治療前，兩組血清5-HT、GABA水平比較，差異無統計意義(均P>0.05)。治療后，兩組5-HT 、GABA水平均高于治療前，且觀察組5-HT 、GABA水平均高于對照組，差異有統計學意義(均P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后血清5-HT和GABA水平比較

注：與同組治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05；5-HT—5-羥色胺；GABA—γ-氨基丁酸。

2.3 臨床療效觀察組失眠治愈率和治療總有效率均高于對照組，差異有統計學意義(均P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

3 討論

早期發現和治療卒中后睡眠障礙不僅可以改善卒中患者的神經功能，同時還可通過改善睡眠質量，緩解卒中后焦慮、抑郁等癥狀[10-11]。而卒中后睡眠障礙的發病機制目前仍未完全闡明，有研究認為，多種神經激素、神經遞質和肽類物質等在維持和調控正常睡眠方面發揮重要作用，卒中后神經系統損傷可導致神經遞質失衡或內分泌失調，最終出現睡眠障礙[12]。睡眠障礙還與腦卒中患者抑郁存在密切聯系，如卒中后抑郁患者睡眠障礙發生率較高，而睡眠質量不佳又加重抑郁癥狀[13]。

曲唑酮常被作為抗抑郁藥物在國內外廣泛應用，鑒于失眠和抑郁、焦慮等精神障礙存在交互作用，曲唑酮也被推薦作為治療失眠的藥物，在焦慮或抑郁伴發失眠患者中尤為適用，同時無依賴性[4]。曲唑酮屬于苯基哌嗪和三唑并吡啶衍生物，可對多種神經遞質受體產生作用，從而阻斷5-HT2A/2C受體，此外其還可阻斷5-HT的再攝取，使突觸間隙5-HT濃度升高，與5-HT1A受體結合產生抗焦慮或抑郁效應[4]。還有研究表明，腦干面神經旁核的GABA能神經元可促進慢波睡眠，而慢波睡眠是決定睡眠質量的關鍵[14]。GABAA、GABAB、GABAC受體是參與調節GABA能傳遞的突觸后受體，但僅有GABAB才能延長慢波睡眠，而目前臨床常用的苯二氮卓累藥物只對GABAA受體有效，故其不能使慢波睡眠的質量得到改善[15]，而曲唑酮可以拮抗腦干面神經旁核GABA能神經元上的5-HT2A/2C受體，從而增強該區域GABA能傳遞，維持慢波睡眠或延長慢波睡眠時間[16]。百樂眠膠囊由我國15種傳統中藥研制而成，其中刺五加是主要成分之一，具有滋陰清熱、清心安神等作用，可調節自主神經功能，并通過參與海馬中腦源性神經營養因子信號通路發揮抗焦慮作用[17-18]。酸棗仁和丹參是其另外兩個主要成分，酸棗仁包括皂苷、馬鞭草素脂肪油等，通過5-HT能機制延長睡眠，發揮抗失眠作用[19-20]。本研究結果顯示，兩組PSQI評分均較治療前降低，5-HT和GABA水平均較治療前升高，且觀察組PSQI評分低于對照組，5-HT和GABA水平均高于對照組?？梢妰烧呗摵现委熆擅黠@改善卒中后失眠患者的睡眠質量，提高血清5-HT和GABA水平。本研究結果還顯示，觀察組治愈率和治療總有效率均高于對照組，說明百樂眠與曲唑酮聯合使用可進一步提高治療效果。

綜上所述，曲唑酮聯合百樂眠膠囊可顯著改善卒中后失眠患者的睡眠質量，并可提高血清5-HT 和GABA水平，預后優于單純曲唑酮治療。