初治肺結核患者抗結核治療所致藥物性肝損傷的危險因素

尤媛媛，任鵬飛，陳永芳

(河南省傳染病醫院/鄭州市第六人民醫院 醫務科，河南 鄭州 450000)

結核病是世界性的重大公共衛生問題。研究顯示，中國新發結核病患者約88.9萬，發病率為63/100 000，在30個結核病高負擔國家中發病率居第28位[1]。合理的化學治療是消除結核傳染性、阻斷傳播和治愈患者的關鍵。常用的抗結核藥物如異煙肼、利福平、吡嗪酰胺等具有肝毒性，部分患者由于藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)而被迫中止抗結核治療，影響治療效果[2-3]。因此，預防DILI和保證患者順利完成全過程化療是抗結核治療的關鍵。本研究回顧性分析初治肺結核患者抗結核治療所致DILI的危險因素，以期為臨床醫生發現高危人群并采取個性化的診療方案提供幫助，從而降低肝損傷發生率，提高結核病的防治效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2016年3月至2018年3月就診于河南省傳染病醫院的679例初治肺結核患者的病歷資料。納入標準：(1)符合《肺結核診斷標準》(WS288-2008)[4]，肺結核診斷明確；(2)初次接受抗結核藥物治療，治療方案均為2HRZE+4HR；(3)入院抗結核治療前肝功能正常。排除標準：(1)非抗結核治療所致藥物性肝損傷者；(2)復治性肺結核者；(3)合并惡性腫瘤或其他嚴重性器官疾病者；(4)合并精神癥狀者；(5)妊娠或哺乳期女性；(6)合并HIV感染且接受抗病毒治療者。

1.2 判斷標準DILI實驗室判斷標準：按照《抗結核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議》[5]，DILI的判斷分類指標如下。(1)肝細胞損傷型：血清丙氨酸轉氨酶(alanine aminotransferase，ALT)≥2倍正常值上限(upper limit of normal，ULN)，且堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)正?；駻LT/ALP升高倍數比值≥5。(2)膽汁淤積型：血清ALP≥2倍ULN，血清ALT正常；血清ALT/ALP升高倍數比值≤2。(3)混合型：血清ALT和ALP水平同時升高，且ALT≥2倍ULN，ALT/ALP升高倍數比值為2～5。營養不良判斷標準：血清白蛋白<35 g·L-1[6]。

1.3 研究方法回顧性收集679例研究對象的病歷資料，包括性別、年齡、體質量指數(body mass index，BMI)、營養狀況，吸煙史、飲酒史、既往病史(有無糖尿病史、艾滋病史、肝病史)等情況，評估藥物性肝損傷的發生情況及相關危險因素。

1.4 統計學方法采用SPSS 17.0統計軟件進行數據處理。采用非條件logistic回歸模型進行單因素和多因素回歸分析抗結核藥治療中可能誘發DILI的危險因素。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況679例患者中，男453例，女226例，年齡12～88歲，平均(45.68±19.26)歲。初次抗結核治療后出現80例DILI患者，599例非DILI患者，肝損傷發生率為11.78%。

2.2 單因素logistic回歸分析單因素分析結果顯示，肝病史、艾滋病史、營養不良均與抗結核治療所致DILI相關(均P<0.05)，年齡、性別、BMI、吸煙史、飲酒史、糖尿病史均與抗結核治療所致DILI無關(均P>0.05)。見表1。

表1 DILI相關因素的單因素logistic回歸分析

注：BMI—體質量指數；經常吸煙—每天吸煙1支以上，連續或累計6個月；偶爾吸煙—每周吸煙超過4次，但平均每天不足1支；飲酒—男性每天飲酒精≥40 g，女性每天飲酒精≥20 g；偶爾飲酒—男性每天飲酒精量<40 g，女性每天飲酒精量<20 g。

2.3 多因素logistic回歸分析多因素logistic回歸分析顯示，肝病史、營養不良、艾滋病史均是抗結核治療所致DILI的獨立危險因素(均P<0.05)。見表2。

表2 DILI相關因素的多因素logistic回歸分析

注：b—偏回歸系數；SE—標準誤；OR—優勢比；CI—置信區間。

3 討論

結核病是嚴重危害人類健康的慢性傳染病，其致病菌為結核分枝桿菌，可累及全身多個組織器官，以肺結核最為多見。目前多采用早期、聯合、適量、規律、全程的治療原則對肺結核患者進行化療，由于抗結核藥均具有不同程度的肝毒性，且用藥周期長，DILI是抗結核治療中最常見的不良反應之一，也是結核患者停止化療甚至引起耐藥的最常見原因。因此，研究DILI的影響因素，重視DILI的一級預防是保障肺結核治療效果的關鍵。

目前對抗結核藥物治療后導致DILI的危險因素，多集中在性別、年齡、酗酒、營養狀況、糖尿病、治療方案等方面。隨著抗病毒治療艾滋病的不斷發展，艾滋病患者的生存壽命不斷延長，結核分枝桿菌/HIV雙重感染是結核病和艾滋病治療面臨的重大挑戰。因此，本研究將HIV感染納入抗結核藥所致DILI的研究因素，同時選擇未接受抗病毒藥物治療的患者作為研究對象，分析HIV感染對結核病患者發生DILI的影響，以期為臨床醫生診療作參考借鑒。

研究顯示，抗結核藥所致DILI的發病率為2%～34.9%[6-8]，可能與研究區域、人群、治療方案、診斷標準等因素有關。本研究結果顯示，679例初治肺結核患者中DILI的發生率為11.78%，與夏愔愔等[9]研究的發生率基本一致，表明肺結核患者接受化療后發生DILI仍較常見。

本研究通過單因素Logistic分析顯示，抗結核藥所致的DILI與患者性別、BMI、吸煙史、飲酒史、糖尿病史均無關，國內外相關的研究結果不盡相同。性別因素與劉建鋒等[10]研究結果一致，許光輝等[11]研究顯示男性是抗結核藥所致DILI的高危因素，而何濤等[12]研究顯示女性為抗結核藥所致DILI的高危因素。糖尿病史方面與衛安娜等[13]和朱薇珊等[14]研究結果均一致，但有其他研究顯示糖尿病患者血糖水平與抗結核治療效果有關[15]。吸煙史、飲酒史、BMI方面也不盡相同，何濤等[12]、毛佳斌[16]等研究結果顯示，BMI、飲酒史均是發生抗結核藥所致DILI的危險因素，而吸煙史與DILI的發生無明顯相關性。楊學敏等[17]研究顯示吸煙史和飲酒史均與DILI的發生均無明顯相關性。因此，以上因素對DILI影響的具體機制仍需進一步研究。本研究將患者年齡以65歲為界限，分析年齡與發生DILI的相關性，結果顯示兩組患者DILI的發生風險無明顯差異，與國內外相關研究結果一致[12,18-20]。老年患者合并基礎疾病多，針對老年患者臨床醫生及家屬需更加重視肝損傷表現和指標，及時進行預防處理，減少DILI發生。

本研究經單因素和多因素logistic回歸分析顯示，營養不良、肝病史、艾滋病史均是抗結核治療患者發生DILI的危險因素，具體分析如下。血清白蛋白代表內臟蛋白的情況，其半衰期長，是評價患者營養狀況的可靠指標[21]。本研究結果顯示營養不良患者DILI的發生率是非營養不良患者的3.719倍，是導致DILI的獨立危險因素，與黃蓉等[22]、王玥等[23]的研究結論均吻合。血清白蛋白是血液中水平最高的蛋白質，約占總蛋白的60%，承載著多種藥物的運輸功能，當其水平下降，減少藥物與血清蛋白的結合，導致藥物消除減慢，生物半衰期延長，游離藥物濃度增加。另一方面，由于藥物與血清蛋白結合減少，在體內分布容積增加，血漿中藥物清除率下降，從而增加了藥物毒性，使肝損傷的發生率顯著增加。慢性肝病史或脂肪肝、酒精肝、肝硬化等患者，即使實驗室肝功能指標正常，因其肝臟受到一定的損害，肝臟藥物代謝酶活性降低，藥物代謝動力學發生變化，導致其對藥物的清除、代謝作用下降，藥物在肝部滯留時間延長且濃度過高[24]，因此該類患者更易出現DILI。結核分枝桿菌/HIV雙重感染是目前結核病和艾滋病防治工作面臨的嚴峻挑戰。艾滋病和結核病兩者在疾病進展過程中相互影響，活動性結核是加重艾滋病病情的因素之一，HIV是潛在結核桿菌感染再激活或再感染的重要原因。目前臨床認為抗結核治療優先于抗病毒治療，結核病是否得到有效治療對雙感患者預后至關重要。本研究結果顯示，合并艾滋病患者抗結核治療過程中更易出現DILI，是導致DILI的獨立危險因素，與李燁等[25]的研究結果一致。分析其原因為：艾滋病合并結核患者由于營養不良、淋巴細胞免疫功能異常或下降等可導致多種機會性感染的出現，同時針對機會性感染及對癥治療的藥物應用增加，與抗結核藥物聯合應用，增加肝臟負擔，進而更易導致肝損傷，具體機制有待進一步研究。

綜上所述，結核患者在抗結核治療過程中，由于化療藥品的肝毒性易發生DILI，其中合并營養不良、肝病史、艾滋病史患者均是抗結核藥所致DILI的高危人群，在臨床治療過程中更易發生DILI。因此，醫務人員須提高警惕，明確其發生的危險因素，做到早發現、早干預、早治療，從而降低或避免抗結核治療過程中DILI的發生，對保障患者順利完成全過程化療、提高結核治愈率、降低耐多藥結核發生率具有重要的意義。