特利加壓素與奧曲肽對肝硬化并發食管胃底靜脈曲張的臨床療效

張曉，付志豪，陳海明，黃今朝，鄧東鋒，王亞東

(鄭州大學人民醫院/河南省人民醫院 肝膽胰腺外科，河南 鄭州 450003)

食管胃底靜脈曲張是一種常見的消化系統疾病并發癥，其中因肝硬化門靜脈高壓發生的食管胃底靜脈破裂出血尤為嚴重，極易導致患者死亡[1]。隨著生活質量的提高和社會老齡化的加劇，肝硬化并發食管胃底靜脈曲張發病率呈升高趨勢，其治療是臨床上迫切需要解決的難題。研究表明，肝靜脈壓力梯度(hepatic venacs pressure gradient，HVPG)升高是肝硬化門靜脈高壓的表現，與食管胃底靜脈曲張破裂出血的發生率呈正相關，因此降低HVPG是解決食管胃底靜脈破裂出血的關鍵因素[2]。然而臨床上尚無通過降低HVPG，實現控制食管胃底靜脈破裂出血的快速、有效方案。目前，臨床常用降低HVPG的一線藥物有特利加壓素和奧曲肽[3]。既往研究表明，特利加壓素是一種人工合成的血管加壓素類似物，起效慢，但作用時間長，而奧曲肽是一種內源性生長抑素類似物，起效快，但作用時間短[4-5]。本研究通過對比特利加壓素、常規劑量奧曲肽和加倍劑量奧曲肽對肝硬化合并食管胃底靜脈曲張患者HVPG及心率(heart rate，HR)、平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)的影響，評價其臨床效果，進而為臨床治療肝硬化合并食管胃底靜脈曲張尋找新的治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2016年1月至2017年3月河南省人民醫院肝膽胰腺外科收治的47例肝硬化并發食管胃底靜脈曲張患者，按照隨機數表法將其分為特利加壓素組(16例)、常規劑量奧曲肽組(15例)和加倍劑量奧曲肽組(16例)。特利加壓素組年齡28～71歲，平均(54.16±7.90)歲；常規劑量奧曲肽組年齡26～68歲，平均(57.02±9.10)歲；加倍劑量奧曲肽組年齡27～79歲，平均(56.21±7.52)歲。3組患者性別、年齡、肝硬化類型、肝功能Child-Pugh分級及食管或胃底靜脈曲張程度比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。見表1。患者自愿參與本研究并簽署知情同意書。本研究經河南省人民醫院醫學倫理委員會審核通過。

1.2 選取標準納入標準：(1)CT、MRI、超聲或組織活檢提示肝硬化；(2)食管或胃底靜脈曲張Ⅱ～Ⅲ度[4]。排除標準：(1)肝腎綜合征；(2)腎功能不全；(3)肝性腦病；(4)腫瘤；(5)全身免疫性疾病；(6)風濕性心臟病；(7)孕婦；(8)存在用藥禁忌證。

表1 3組患者一般資料比較

1.3 給藥方法維持3組患者水、電解質平衡，并給予營養補充。給予特利加壓素組特利加壓素(深圳翰宇藥業股份有限公司，國藥準字H20093804)以20 μg·mL-1·min-1的速度靜脈推注10 min；給予常規劑量奧曲肽組奧曲肽(瑞士諾華制藥有限公司，國藥準字H20090948)以1 μg·mL-1·min-1的速度靜脈推注10 min；給予加倍劑量奧曲肽組奧曲肽以1 μg·mL-1·min-1的速度靜脈推注10 min，然后再以維持劑量50 μg·50 mL-1·h-1(生理鹽水100 mL+奧曲肽100 μg，輸液泵速度50 mL·h-1，靜脈輸注2 h)維持。

1.4 觀察指標分別于給藥前及給藥后1、5、10、20、30 min經頸靜脈或經股靜脈插管分次測定患者肝靜脈楔壓(hepatic wedge venous pressure，WHVP)和肝靜脈游離壓(free hepatic venous pressure，FHVP)以及HR、MAP，其中HVPG=WHVP-FHVP。

2 結果

2.1 HVPG給藥前，3組HVPG比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。給藥5、10、20、30 min后，特利加壓素組HVPG均低于給藥前，差異有統計學意義(均P<0.05)；給藥1 min后，特利加壓素組HVPG與給藥前比較，差異無統計學意義(P>0.05)。給藥1、5、10、20 min后，常規劑量奧曲肽組HVPG均低于給藥前，差異有統計學意義(均P<0.05)；給藥30 min后，常規劑量奧曲肽組HVPG與給藥前比較，差異無統計學意義(P>0.05)。給藥1、5、10、20、30 min后，加倍劑量奧曲肽組HVPG均低于給藥前，差異有統計學意義(均P<0.05)。見表2。

2.2 HR給藥前，3組HR比較，差異無統計學意義(均P>0.05)；給藥1、5、10、20、30 min后，特利加壓素組HR與給藥前比較，差異無統計學意義(均P>0.05)；給藥1、5、10、20、30 min后，常規劑量奧曲肽組和加倍劑量組HR均低于給藥前，且給藥5、10、20、30 min后常規劑量奧曲肽組和加倍劑量組HR均低于特利加壓素組，差異有統計學意義(均P<0.05)。見表3。

2.3 MAP給藥前，3組MAP比較，差異無統計學意義(均P>0.05)；給藥前后，特利加壓素組MAP比較，差異無統計學意義(均P>0.05)；給藥10、20、30 min后，常規劑量奧曲肽組和加倍劑量奧曲肽組MAP均高于給藥前，且給藥同時間點常規劑量奧曲肽組和加倍劑量奧曲肽組MAP均高于特利加壓素組，差異有統計學意義(均P<0.05)。見表4。

表2 3組患者給藥前后HVPG比較

注：與同組給藥前比較，aP<0.05；HVPG—肝靜脈壓力梯度；1 mm Hg=0.133 kPa。

表3 3組患者給藥前后HR比較次·min-1)

注：與同組給藥前比較，aP<0.05；與特利加壓素組給藥同時間點比較，bP<0.05；HR—心率。

表4 3組患者給藥前后MAP比較

注：與同組給藥前比較，aP<0.05；與特利加壓素組給藥同時間點比較，bP<0.05；MAP—平均動脈壓；1 mm Hg=0.133 kPa。

3 討論

食管胃底靜脈曲張是肝硬化常見的一種并發癥，曲張的食管胃底靜脈破裂出血是導致患者死亡的主要原因，如何有效降低食管胃底靜脈破裂出血率和建立成熟的臨床治療方案始終是該領域研究的焦點[1]。HVPG是門靜脈高壓的表現之一，研究顯示，當HVPG>12 mm Hg時，食管胃底靜脈破裂出血導致的死亡率為10%～30%；當HVPG>16 mm Hg時則可達60%～100%[2]，因此如何迅速有效降低HVPG是降低該類患者死亡率的主要途徑。特利加壓素和奧曲肽是臨床上用于降低肝靜脈壓力梯度的常見藥物，但這兩種藥物均有治療上的優勢和劣勢。本實驗通過研究特利加壓素、常規劑量奧曲肽和加倍劑量奧曲肽在降低HVPG方面的效果及對患者血流動力學(HR、MAP)的影響，以期為減少食管胃底靜脈破裂出血尋求有效的治療手段。

奧曲肽是一種內源性生長抑素類似物，具有起效快、作用時間短的特點[6]。本研究結果顯示，常規劑量奧曲肽組HVPG在給藥后立即出現快速下降后逐漸上升，給藥后30 min時已與給藥前無明顯變化，加倍劑量奧曲肽組HVPG在給藥后出現快速下降后保持穩定，給藥30 min時HVPG仍低于給藥前。根據既往研究結果，推斷常規劑量奧曲肽可有效快速降低HVPG，但不能將HVPG維持較低水平，而加倍劑量奧曲肽既可有效快速降低HVPG，且作用持久[7-8]。特利加壓素是一種人工合成的血管加壓素類似物，可選擇性收縮內臟血管平滑肌，減少血流，降低門靜脈壓，也能通過抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統，改善高血流動力循環，降低門靜脈壓，雖起效慢，但作用時間長[9]。也有研究表明，對于生長抑素類藥物治療無效的部分門靜脈高壓癥患者，應用特利加壓素可達到治療目的[8]。本研究結果顯示，特利加壓素組給藥5、10、20、30 min后HVPG均較用藥前下降，且維持在較低水平，用藥1 min后 HVPG與用藥前無明顯差別，這與該藥物的作用機理相吻合。因此，可以推斷奧曲肽加倍劑量與特利加壓素降低HVPG作用效果相似，但奧曲肽起效時間要快于特利加壓素。研究證實，特利加壓素在治療肝硬化并發食管胃底靜脈破裂出血時效果較好[9-10]。本研究結果同樣顯示常規劑量和加倍劑量奧曲肽可使患者在用藥后HR逐漸下降，MAP逐漸上升，而服用特利加壓素的患者HR和MAP始終保持穩定。因此，奧曲肽治療肝硬化并發食管胃底靜脈破裂出血可能存在引起血流動力學改變的風險，而特利加壓素對血流動力學的影響相對較小[7-8]。

綜上所述，特利加壓素與加倍劑量奧曲肽在降低肝硬化并發食管胃底靜脈曲張患者HVPG方面作用相似，但奧曲肽會引起患者HR降低和MAP升高。特利加壓素在臨床治療肝硬化并發食管胃底靜脈曲張破裂出血更有效、穩定。